发明内容
[0009] 本发明的目的在于按照绿色化学的原子经济性合成理念，提供一种新的阿法替尼的制备方法，该制备方法的原料易得，工艺简洁，经济环保，有利于该药品的工业化生产，促进该原料药的经济技术的发展。
[0010] 为了实现上述目的，本发明所提供的主要技术方案如下：一种阿法替尼的制备方法，所述阿法替尼的化学名为4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉(I)，[0011]
[0012] 其特征在于所述制备方法包括如下步骤：4-氯-6-氨基-7-羟基喹唑啉(II)和(S)-3-羟基四氢呋喃发生醚化反应生成4-氯-6-氨基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉(III)，所述4-氯-6-氨基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉(III)与4-(N，N-二甲基氨基)-2-烯-丁酰氯进行酰化反应生成4-氯-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉(IV)，所述4-氯-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉(IV)与4-氟-3-氯苯胺发生缩合反应制得所述阿法替尼(I)。
[0013]
[0014] 此外，本发明还提供如下附属技术方案：
[0015] 所述醚化反应的原料4-氯-6-氨基-7-羟基喹唑啉(II)和(S)-3-羟基四氢呋喃的投料摩尔比为1∶1-3，优选1∶1.5-2.5。
[0016] 所述醚化反应的促进剂可为偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)、偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)、偶氮二羧酸二丙酯(DPAD)、偶氮二羧酸二甲酯(DMAD)、偶氮二羧酸二对氯苄基(DCAD)、N，N，N′，N′-四甲基偶氮二羧酰胺(TMAD)、N，N，N′，N′-四异丙基偶氮二羧酰胺(TIPA)或偶氮二甲酰二哌啶(ADDP)，优选偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)或偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)。
[0017] 所述醚化反应的促进剂也可为三苯基膦(TPP)、三丁基膦(TBP)、三甲基膦(TMA)或氰基亚甲基三丁基正膦(CMBP)，优选三苯基膦(TPP)或三丁基膦(TBP)。
[0018] 所述醚化反应的溶剂为甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、二甲亚砜、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮或四氢呋喃，优选二氯甲烷或四氢呋喃。
[0019] 所述酰化反应的原料4-氯-6-氨基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉(III)与4-(N，N-二甲基氨基)-2-烯-丁酰氯的投料摩尔比为1∶1-2，优选1∶1.1-1.3。
[0020] 所述酰化反应的缚酸剂为三乙胺、吡啶、N-甲基吗啡啉、二异丙基乙胺、氢氧化钠、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸钾，优选三乙胺或碳酸钾。
[0021] 所述缩合反应的原料4-氯-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉(IV)与4-氟-3-氯苯胺的投料摩尔比为1∶1-2，优选1∶1.1-1.3。
[0022] 所述缩合反应的缚酸剂为三乙胺、吡啶、N-甲基吗啡啉、二异丙基乙胺、氢氧化钠、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸钾，优选三乙胺或吡啶。
[0023] 所述缩合反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2，-二氯乙烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲苯、二甲苯、乙醚、异丙醚、二氧六环、四氢呋喃或甲基叔丁基醚，优选异丙醇或甲苯。
[0024] 相比于现有技术，本发明所涉及的阿法替尼的制备方法，其通过反应原料4-氯-6-氨基-7-羟基喹唑啉(II)和(S)-3-羟基四氢呋喃发生醚化反应生成4-氯-6-氨基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉(III)、然后化合物(III)再进行酰化以及缩合反应即可制得所述阿法替尼(I)，因而该制备方法的优点主要是原料易得，工艺简洁，经济环保，有利于该药品的工业化生产，促进该原料药的经济技术的发展。
