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阿法替尼的制备方法 0 0

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申请进展

基本信息

申请人信息

代理人信息

摘要

法律状态

权利要求

说明书

专利申请流程有哪些步骤？

申请

申请号：指国家知识产权局受理一件专利申请时给予该专利申请的一个标示号码。唯一性原则。

申请日：提出专利申请之日。

2013-05-10

申请公布

申请公布指发明专利申请经初步审查合格后，自申请日（或优先权日）起18个月期满时的公布或根据申请人的请求提前进行的公布。

申请公布号：专利申请过程中，在尚未取得专利授权之前，国家专利局《专利公报》公开专利时的编号。

申请公布日：申请公开的日期，即在专利公报上予以公开的日期。

2013-09-18

授权

授权指对发明专利申请经实质审查没有发现驳回理由，授予发明专利权；或对实用新型或外观设计专利申请经初步审查没有发现驳回理由，授予实用新型专利权或外观设计专利权。

2015-11-11

预估到期

发明专利权的期限为二十年，实用新型专利权期限为十年，外观设计专利权期限为十五年，均自申请日起计算。专利届满后法律终止保护。

2033-05-10

基本信息

有效性	有效专利	专利类型	发明专利
申请号	CN201310173504.9	申请日	2013-05-10
公开/公告号	CN103254183B	公开/公告日	2015-11-11
授权日	2015-11-11	预估到期日	2033-05-10
申请年	2013年	公开/公告年	2015年
缴费截止日
分类号	C07D405/12	主分类号	C07D405/12
是否联合申请	联合申请	文献类型号	B
独权数量	1	从权数量	7
权利要求数量	8	非专利引证数量	2
引用专利数量	4	被引证专利数量	0
非专利引证	1、Caterina Carmi,等.Irreversible Inhibition of Epidermal Growth Factor Receptor Activity by 3-Aminopropanamides.《Journal of Medicinal Chemistry》.2012,第55卷(第5期),第2251-2264页.; 2、季兴,等.拉帕替尼的合成.《中国医药工业杂志》.2009,第40卷(第11期),第801-804页.;
引用专利	CN1481370A、WO03094921A2、WO2007085638A1、WO2012122058A2	被引证专利
专利权维持	7	专利申请国编码	CN
专利事件	转让	事务标签	公开、实质审查、授权、权利转移

申请人信息

申请人	苏州明锐医药科技有限公司、许学农	第一申请人	苏州明锐医药科技有限公司
专利权人	苏州明锐医药科技有限公司,许学农	当前专利权人	铜陵尚东高新科创有限公司
发明人	许学农	第一发明人	许学农
地址	江苏省苏州市工业园区联丰商业广场1幢1305室	邮编	215000
申请人数量	2	发明人数量	1
申请人所在省	江苏省	申请人所在市	江苏省苏州市

代理人信息

代理机构

专利代理机构是经省专利管理局审核，国家知识产权局批准设立，可以接受委托人的委托，在委托权限范围内以委托人的名义办理专利申请或其他专利事务的服务机构。

苏州慧通知识产权代理事务所

代理人

专利代理师是代理他人进行专利申请和办理其他专利事务，取得一定资格的人。

丁秀华

摘要

本发明揭示了一种阿法替尼(Afatinib，I)的制备方法，包括如下步骤：2-腈基-4-[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基-5-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]苯胺(II)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)进行缩合反应形成中间态(III)，该中间态(III)不需经过分离，直接和4-氟-3-氯苯胺进行环合反应制得阿法替尼(I)。该制备方法使得阿法替尼的制造步骤明显减少，成本大幅降低。

摘要附图

法律状态

序号	法律状态公告日	法律状态	法律状态信息
1	2020-10-16	专利权的转移	登记生效日: 2020.09.23 专利权人由南京迅银抗震科技有限公司变更为铜陵尚东高新科创有限公司地址由210000 江苏省南京市溧水区永阳街道秦淮大道288号变更为244000 安徽省铜陵市花园路192号一层
2	2015-11-11	授权
3	2013-09-18	实质审查的生效	IPC(主分类): C07D 405/12 专利申请号: 201310173504.9 申请日: 2013.05.10
4	2013-08-21	公开

权利要求

权利要求书是申请文件最核心的部分，是申请人向国家申请保护他的发明创造及划定保护范围的文件。

1.一种阿法替尼的制备方法，
其特征在于所述制备方法包括如下步骤：2-腈基-4-[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基-5-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]苯胺首先和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛进行缩合反应形成中间态(2E)-N-[5-腈基-4-[[(二甲基氨基)亚甲基]氨基]-2-[[(3S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]苯基]-4-(二甲基氨基)-2-丁酰胺，然后所述中间态(2E)-N-[5-腈基-4-[[(二甲基氨基)亚甲基]氨基]-2-[[(3S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]苯基]-4-(二甲基氨基)-2-丁酰胺直接和4-氟-3-氯苯胺进行环合反应制得阿法替尼。

2.根据权利要求1所述阿法替尼的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的原料2-腈基-4-[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基-5-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]苯胺和所述N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的投料摩尔比为：1:1-2。

3.根据权利要求1所述阿法替尼的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的催化剂为乙酸、甲酸、甲基磺酸、硫酸或磷酸。

4.根据权利要求1所述阿法替尼的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的温度为
0-150℃。

5.根据权利要求1所述阿法替尼的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、二氧六环、1,2-二氯乙烷、二甲亚砜或四氢呋喃。

6.根据权利要求1所述阿法替尼的制备方法，其特征在于：所述环合反应的温度为
0-150℃。

7.根据权利要求1所述阿法替尼的制备方法，其特征在于：所述环合反应的溶剂为乙酸、甲酸或上述两种酸分别与甲苯形成的混合溶剂。

8.根据权利要求1所述阿法替尼的制备方法，其特征在于：所述环合反应的后处理所涉及的碱性中和剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、甲醇钠、氨水或三乙胺。

说明书

技术领域

[0002] 本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种阿法替尼的制备方法。

背景技术

[0003] 阿法替尼是由德国的勃林格殷格翰公司研发的一种多靶点小分子药物，其属于表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮受体(HER2)酪氨酸激酶的不可逆抑制剂，也是首个用于表皮生长因子受体抑制剂治疗失败后的肺癌治疗药物。临床上可用于晚期非小细胞肺癌及晚期乳腺癌、肠癌的治疗。该药在2008年2月15日通过美国食品药品管理局(FDA)的快速审批通道，商品名为Tovok。

[0004] 阿法替尼(Afatinib，I)，化学名为4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉。

[0005]

[0006] 勃林格殷格翰公司的原研的世界专利第WO0250043A1号和第WO03094921A2号报道了阿法替尼的制备方法：以母核4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-氟喹唑啉(IV)为起始原料，在叔丁醇钾催化下与S-3-羟基-四氢呋喃发生取代反应，生成4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉(V)；中间体(V)经过6-位的硝基还原，得到相应的氨基化合物(VI)；该化合物(VI)与溴代巴豆酸酰氯发生酰胺化反应得到中间体(VII)，中间体(VII)经过与二甲胺的胺化反应，得到阿法替尼(I)。

[0007]

[0008] 由此看出，阿法替尼制备技术的关键是喹唑啉母核的结构设计和成环时机的选择。目前阿法替尼的制备方法，是通过4-位官能团化的喹唑啉母核(IV)依次进行7-和6-位的官能团修饰。该方法是先制备喹唑啉母核，再进行侧链官能团转换。该方法由于步骤较多，总收率也较低，且多数步骤需要通过柱层析来分离和纯化，因而不适合产业化的要求。

发明内容

[0009] 本发明的目的在于寻求新的制备途径，按照绿色化学的原子经济性合成理念，提供一种改进的阿法替尼的制备方法，该制备方法简洁、经济和环保，适合工业化放大的要求。

[0010] 为了实现上述目的，本发明所提供的主要技术方案如下：一种阿法替尼(4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉，I)的制备方法，

[0011]

[0012] 该制备方法包括如下步骤：2-腈基-4-[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基-5-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]苯胺(II)和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)进行缩合反应形成中间态(III)，然后所述中间态(III)直接和4-氟-3-氯苯胺进行环合反应制得阿法替尼(I)。

[0013]

[0014] 此外，本发明还提供如下附属技术方案：

[0015] 所述缩合反应的原料2-腈基-4-[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基-5-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]苯胺(II)和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)的投料摩尔比为：1:1-2，优选1:1.3-1.5。

[0016] 所述缩合反应的催化剂为乙酸、甲酸、甲基磺酸、硫酸或磷酸，优选乙酸。

[0017] 所述缩合反应的反应温度为0-150℃，优选105-115℃。

[0018] 所述缩合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、二氧六环、1,2-二氯乙烷、二甲亚砜或四氢呋喃，优选甲苯。

[0019] 所述环合反应的温度为0-150℃，优选120-130℃。

[0020] 所述环合反应的溶剂为乙酸、甲酸或上述两种酸分别与甲苯形成的混合溶剂，优选乙酸或乙酸和甲苯的混合溶剂。

[0021] 所述环合反应的碱性中和剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、甲醇钠、氨水或三乙胺，优选氨水。

[0022] 相比于现有技术，本发明所涉及的阿法替尼的制备方法，其优点主要是原料易得，工艺简洁，经济环保，有利于该药品的工业化生产，促进该原料药的经济技术的发展。

实施方案

[0023] 以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。

[0024] 实施例一：

[0025] 于500mL三口瓶中加入2-腈基-4-[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基-5-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]苯胺(II)(12.0g，0.036mol)、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)(6.5g，0.054mol)和甲苯150mL。搅拌下加入催化剂无水乙酸3.5mL。升温至105-110℃，并保持该温度反应3小时(用油水分离器收集甲醇)，TLC监测反应结束。在50℃下减压蒸馏回收甲苯，得到浅棕色油状物12.8g，收率为92.4％，其不需要经过分离，可直接用于下面的反应。

[0026] 将上述油状物用150mL无水乙酸溶解，转移到500mL的三口瓶中。加入3-氯-4-氟苯胺(7.13g，0.049mol)。搅拌，升温至115-125℃并保持回流6小时，TLC监测反应结束。冷却至室温，用5％氨水调节pH至8-9，有固体析出。缓慢降温至5℃，搅拌结晶1小时后，过滤，并用乙酸乙酯洗涤滤饼。依次用甲醇、丙酮和水重结晶，40-50℃真空干燥，得白色固体阿法替尼12.4g，收率为77.0％。实施例二：

[0027] 于500mL三口瓶中加入2-腈基-4-[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基-5-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]苯胺(II)(12.0g，0.036mol)、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)(6.5g，0.054mol)和甲苯150mL。搅拌下加入催化剂无水甲酸3.4mL。升温至105-110℃，并保持该温度反应3小时(用油水分离器收集甲醇)，TLC

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