[0018] 下面结合实施例对本发明作进一步的说明。需要说明的是,下述实施例仅是用于说明,而并非用于限制本发明。本领域技术人员根据本发明的教导所做出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。
[0019] 实施例1化合物I-1的合成
[0020]
[0021] A.化合物III的合成
[0022] 化合物II(1.26g,10mmol)和三乙胺(3.04g,30mmol)溶于10mL干燥的DMF中,冰水浴冷却下搅拌,慢慢滴加由三苯氯甲烷(TrCl;3.07g,11mmol)和10mL干燥的DMF配制的溶液。滴加完毕后,所得反应混合物在室温下搅拌3小时,TLC显示反应完成。反应混合物倾倒入120mL冰水中,CH2Cl2(50mL×3)萃取,合并萃取相,用盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂,滤液在旋转蒸发仪上蒸干,得到的残余物使用柱层析纯化,得到化合物III,白色固体,ESI-MS,m/z=369([M+H]+)。
[0023] B.化合物V-1的合成
[0024] 化合物III(2.21g,6mmol)和化合物IV-1(0.95g,6mmol)溶于20mL干燥的THF中,室温下搅拌,加入DCC(1.65g,8mmol)和4-二甲氨基吡啶(DMAP;0.5g),而后室温下搅拌过夜,TLC检测反应完成。反应混合物倾倒入120mL冰水中,CH2Cl2(50mL×3)萃取,合并萃取相,依次用3%稀盐酸和盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂,滤液在旋转蒸发仪上蒸干,得到的残余物使用柱层析纯化,得到化合物V-1,黄白色固体,ESI-MS,m/z=510([M+H]+)。
[0025] C.化合物VI-1的合成
[0026] 化合物V-1(2.55g,5mmol)溶于20mL甲醇中,室温下搅拌,加入1mL浓盐酸,室温下继续搅拌5小时,TLC检查发现反应完成。反应混合物倾倒入120mL冰水中,以饱和NaHCO3溶液调节pH=8,CH2Cl2(50mL×3)萃取,合并萃取相,用盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂,滤液在旋转蒸发仪上蒸干,得到的残余物使用柱层析纯化,得到化合物VI-1,白色+固体,ESI-MS,m/z=267([M+H])。
[0027] D.化合物I-1的合成
[0028] 化合物VI-1(0.53g,2mmol)和化合物VII-1(0.28g,2mmol)溶于8mL干燥的THF中,室温下搅拌,加入DCC(0.62g,3mmol)和4-二甲氨基吡啶(DMAP;0.1g),而后室温下搅拌过夜,TLC检测反应完成。反应混合物倾倒入100mL冰水中,CH2Cl2(50mL×3)萃取,合并萃取相,依次用3%稀盐酸和盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂,滤液在旋转蒸发仪上蒸干,得到的残余物使用柱层析纯化,得到化合物I-1,白色固体,ESI-MS,m/z=391([M+H]+)。
[0029] 实施例2化合物I-2的合成
[0030]
[0031] A.化合物III的合成
[0032] 化合物II(1.26g,10mmol)和三乙胺(3.04g,30mmol)溶于10mL干燥的DMF中,冰水浴冷却下搅拌,慢慢滴加由三苯氯甲烷(TrCl;3.07g,11mmol)和10mL干燥的DMF配制的溶液。滴加完毕后,所得反应混合物在室温下搅拌3小时,TLC显示反应完成。反应混合物倾倒入120mL冰水中,CH2Cl2(50mL×3)萃取,合并萃取相,用盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂,滤液在旋转蒸发仪上蒸干,得到的残余物使用柱层析纯化,得到化合物III,白色固体,ESI-MS,m/z=369([M+H]+)。
[0033] B.化合物V-2的合成
[0034] 化合物III(2.21g,6mmol)和化合物IV-2(1.03g,6mmol)溶于20mL干燥的THF中,室温下搅拌,加入DCC(1.65g,8mmol)和4-二甲氨基吡啶(DMAP;0.5g),而后室温下搅拌过夜,TLC检测反应完成。反应混合物倾倒入120mL冰水中,CH2Cl2(50mL×3)萃取,合并萃取相,依次用3%稀盐酸和盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂,滤液在旋转蒸发仪上蒸干,得到的残余物使用柱层析纯化,得到化合物V-2,黄白色固体,ESI-MS,m/z=522([M+H]+)。
[0035] C.化合物VI-2的合成
[0036] 化合物V-2(2.61g,5mmol)溶于20mL甲醇中,室温下搅拌,加入1mL浓盐酸,室温下继续搅拌5小时,TLC检查发现反应完成。反应混合物倾倒入120mL冰水中,以饱和NaHCO3溶液调节pH=8,CH2Cl2(50mL×3)萃取,合并萃取相,用盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂,滤液在旋转蒸发仪上蒸干,得到的残余物使用柱层析纯化,得到化合物VI-2,白色固体,ESI-MS,m/z=281([M+H]+)。
[0037] D.化合物I-2的合成
[0038] 化合物VI-2(0.56g,2mmol)和化合物VII-1(0.28g,2mmol)溶于8mL干燥的THF中,室温下搅拌,加入DCC(0.62g,3mmol)和4-二甲氨基吡啶(DMAP;0.1g),而后室温下搅拌过夜,TLC检测反应完成。反应混合物倾倒入100mL冰水中,CH2Cl2(50mL×3)萃取,合并萃取相,依次用3%稀盐酸和盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂,滤液在旋转蒸发仪上蒸干,得到的残余物使用柱层析纯化,得到化合物I-2,白色固体,ESI-MS,m/z=405([M+H]+)。
[0039] 实施例3参比化合物D-1的合成
[0040] 化合物D-1同为本发明人在研究过程中设计的化合物(尚未公开)。
[0041]
[0042] A.化合物III的合成
[0043] 化合物II(1.26g,10mmol)和三乙胺(3.04g,30mmol)溶于10mL干燥的DMF中,冰水浴冷却下搅拌,慢慢滴加由三苯氯甲烷(TrCl;3.07g,11mmol)和10mL干燥的DMF配制的溶液。滴加完毕后,所得反应混合物在室温下搅拌3小时,TLC显示反应完成。反应混合物倾倒入120mL冰水中,CH2Cl2(50mL×3)萃取,合并萃取相,用盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂,滤液在旋转蒸发仪上蒸干,得到的残余物使用柱层析纯化,得到化合物III,白色固体,ESI-MS,m/z=369([M+H]+)。
[0044] B.化合物V-3的合成
[0045] 化合物III(2.21g,6mmol)和化合物IV-2(0.77g,6mmol)溶于20mL干燥的THF中,室温下搅拌,加入DCC(1.65g,8mmol)和4-二甲氨基吡啶(DMAP;0.5g),而后室温下搅拌过夜,TLC检测反应完成。反应混合物倾倒入120mL冰水中,CH2Cl2(50mL×3)萃取,合并萃取相,依次用3%稀盐酸和盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂,滤液在旋转蒸发仪上蒸干,得到的残余物使用柱层析纯化,得到化合物V-3,白色固体,ESI-MS,m/z=479([M+H]+)。
[0046] C.化合物VI-3的合成
[0047] 化合物V-3(2.40g,5mmol)溶于20mL甲醇中,室温下搅拌,加入1mL浓盐酸,室温下继续搅拌5小时,TLC检查发现反应完成。反应混合物倾倒入120mL冰水中,以饱和NaHCO3溶液调节pH=8,CH2Cl2(50mL×3)萃取,合并萃取相,用盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂,滤液在旋转蒸发仪上蒸干,得到的残余物使用柱层析纯化,得到化合物VI-3,白色固体,ESI-MS,m/z=237([M+H]+)。
[0048] D.化合物D-1的合成
[0049] 化合物VI-3(0.47g,2mmol)和化合物VII-1(0.28g,2mmol)溶于8mL干燥的THF中,室温下搅拌,加入DCC(0.62g,3mmol)和4-二甲氨基吡啶(DMAP;0.1g),而后室温下搅拌过夜,TLC检测反应完成。反应混合物倾倒入100mL冰水中,CH2Cl2(50mL×3)萃取,合并萃取相,