凝血因子Xa抑制剂、制备方法及其用途   0    0

[0001] 本发明涉及静脉血栓性疾病治疗的药物领域。更具体地讲，本发明涉及对静脉血栓性疾病有治疗作用的一类含二环酰胺结构的FXa抑制剂、其制备方法，以及在制药上的用途。

[0002] 凝血能力的恶化是不稳定型心绞痛、脑桂塞、脑栓塞、心肌提塞、肺梗塞、肺栓塞、血栓闭塞性脉管炎、深静脉血栓形成、弥散性血管内凝血综合征、更换瓣膜后的血栓形成、再血管化后的再闭塞或体外循环时血栓形成的重要因素。在动脉系统中，异常血栓形成主要与冠状动脉、脑血管和外周血管有关，与这些血管的血栓形成闭合有关的疾病主要包括急性心肌梗塞(AMI)、非稳定性心绞痛、血栓栓塞、与溶栓治疗和经皮穿刺冠状动脉腔内成形术(PTCA)有关的急性血管闭合、瞬时局部缺血发作、中风、间歇性跛行和冠状动脉旁路移植术(CABG)或外周动脉旁路移植术。对于静脉血管来说，病理性血栓形成常发生在腹部、膝关节和髋部手术后的下肢静脉(深静脉血栓形成，DVT)。DVT还使患者处于易患肺血栓栓塞的高度危险之中。所以，需要研制优良的抗凝血剂，这种抗凝血剂具有优良的剂量响应性、持续时间长、出血的危险性小，几乎没有副作用，并且即使用口服也能很快达到充分效果。

[0003] 根据对各种抗凝血剂的作用机理的研究，凝血因子Xa抑制剂(FXa抑制剂)被认为是很好的抗凝血剂。凝血因子Xa是凝血链中的倒数第二种酶。凝血因子Xa的抑制作用通过该抑制剂与酶之间直接形成复合体而获得，因此该酶与血浆辅助因子抗凝血酶III无关。有效的凝血因子Xa抑制作用通过口服给药、连续静脉输注、快速浓注静脉给药或任何其他非胃肠道途径施用该化合物来实现，由此可获得阻止凝血因子Xa诱发凝血酶原形成凝血酶的所需作用。FXa抑制剂的另一个优点是在血栓形成模型中的有效剂量与实验性出血模型中延长时间的剂量有很大差别。由该此试验结果，可以认为FXa抑制剂是出血危险性较小的抗凝血剂。已报道了多种用作FXa抑制剂的化合物，并有许多在临床上批准，如利伐沙班等。

[0004] 本发明公开了一类结构新颖的含二环酰肼结构的FXa抑制剂，这些化合物可用于制备治疗静脉血栓性疾病的药物。

[0005] 本发明的一个目的是提供一种具有通式I的良好活性的FXa抑制剂。

[0006] 本发明的另一个目的是提供制备具有通式I的化合物的方法。

[0007] 本发明的再一个目的是提供含有通式I的化合物作为有效成分，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物，及其在治疗静脉血栓性疾病方面的应用。

[0008] 现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。

[0009] 本发明具有通式(I)的化合物具有下述结构式：

[0010]

[0011] 其中，R1选自H，C1-C3的烷基，C3-C6环烷基。

[0012] 更优选通式(I)的化合物具有以下结构，

[0013]

[0014] 本发明所述通式(I)化合物通过以下路线合成：

[0015]

[0016] 化合物II在碱存在下和三苯基氯甲烷(TrCl)反应，得到化合物III；化合物III在DCC(N,N'-二环己基碳化二亚胺)存在下与化合物IV缩合，得到化合物V；化合物V用酸处理脱去三苯甲基，得到化合物VI；化合物VI在DCC存在下与化合物VII缩合，得到化合物I；其中，R的定义如前所述。起始化合物II可参照US5468742(1995)制得。

[0017] 本发明所述通式I化合物具有FXa的抑制作用，可作为有效成分用于制备静脉血栓性治疗药物。本发明所述通式I化合物的活性是通过受体结合试验来验证的。

[0018] 本发明的通式I化合物在相当宽的剂量范围内是有效的。例如每天服用的剂量约在1mg-1000mg/人范围内，分为一次或数次给药。实际服用本发明通式I化合物的剂量可由医生根据有关的情况来决定。

[0019] 下面结合实施例对本发明作进一步的说明。需要说明的是，下述实施例仅是用于说明，而并非用于限制本发明。本领域技术人员根据本发明的教导所做出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。

[0020] 实施例1 化合物I-1的合成

[0021]

[0022] A.化合物III的合成

[0023] 化合物II(1.26g,10mmol)和三乙胺(3.04g,30mmol)溶于10mL干燥的DMF中，冰水浴冷却下搅拌，慢慢滴加由三苯氯甲烷(TrCl；3.07g,11mmol)和10mL干燥的DMF配制的溶液。滴加完毕后，所得反应混合物在室温下搅拌3小时，TLC显示反应完成。反应混合物倾倒入120mL冰水中，CH2Cl2(50mL×3)萃取，合并萃取相，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，得到的残余物使用柱层析纯化，得到化合物III，白色固体，ESI-MS,m/z＝369([M+H]+)。

[0024] B.化合物V-1的合成

[0025] 化合物III(2.21g,6mmol)和化合物IV-1(0.85g,6mmol)溶于20mL干燥的THF中，室温下搅拌，加入DCC(1.65g,8mmol)和4-二甲氨基吡啶(DMAP；0.5g)，而后室温下搅拌过夜，TLC检测反应完成。反应混合物倾倒入120mL冰水中，CH2Cl2(50mL×3)萃取，合并萃取相，依次用3％稀盐酸和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，+得到的残余物使用柱层析纯化，得到化合物V-1，白色固体，ESI-MS,m/z＝493([M+H])。

[0026] C.化合物VI-1的合成

[0027] 化合物V-1(2.46g,5mmol)溶于20mL甲醇中，室温下搅拌，加入1mL浓盐酸，室温下继续搅拌5小时，TLC检查发现反应完成。反应混合物倾倒入120mL冰水中，以饱和NaHCO3溶液调节pH＝8，CH2Cl2(50mL×3)萃取，合并萃取相，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，得到的残余物使用柱层析纯化，得到化合物VI-1，白色固体，ESI-MS,m/z＝251([M+H]+)。

[0028] D.化合物I-1的合成

[0029] 化合物VI-1(0.50g,2mmol)和化合物VII-1(0.28g,2mmol)溶于8mL干燥的THF中，室温下搅拌，加入DCC(0.62g,3mmol)和4-二甲氨基吡啶(DMAP；0.1g)，而后室温下搅拌过夜，TLC检测反应完成。反应混合物倾倒入100mL冰水中，CH2Cl2(50mL×3)萃取，合并萃取相，依次用3％稀盐酸和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，得到的残余物使用柱层析纯化，得到化合物I-1，白色固体，ESI-MS,m/z＝375([M+H]+)。

[0030] 实施例2-9

[0031] 参照实施例1操作步骤，合成了下表所列化合物。

[0032]

[0033] 实施例6 化合物体外对FXa的抑制试验