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一种核苷类抗病毒药物中间体硫代嘧啶酮衍生物的合成方法 0 0

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申请进展

基本信息

申请人信息

代理人信息

摘要

法律状态

权利要求

说明书

专利申请流程有哪些步骤？

申请

申请号：指国家知识产权局受理一件专利申请时给予该专利申请的一个标示号码。唯一性原则。

申请日：提出专利申请之日。

2017-12-07

申请公布

申请公布指发明专利申请经初步审查合格后，自申请日（或优先权日）起18个月期满时的公布或根据申请人的请求提前进行的公布。

申请公布号：专利申请过程中，在尚未取得专利授权之前，国家专利局《专利公报》公开专利时的编号。

申请公布日：申请公开的日期，即在专利公报上予以公开的日期。

2018-05-11

授权

授权指对发明专利申请经实质审查没有发现驳回理由，授予发明专利权；或对实用新型或外观设计专利申请经初步审查没有发现驳回理由，授予实用新型专利权或外观设计专利权。

2020-06-23

预估到期

发明专利权的期限为二十年，实用新型专利权期限为十年，外观设计专利权期限为十五年，均自申请日起计算。专利届满后法律终止保护。

2037-12-07

基本信息

有效性	有效专利	专利类型	发明专利
申请号	CN201711286965.1	申请日	2017-12-07
公开/公告号	CN107915684B	公开/公告日	2020-06-23
授权日	2020-06-23	预估到期日	2037-12-07
申请年	2017年	公开/公告年	2020年
缴费截止日
分类号	C07D239/56	主分类号	C07D239/56
是否联合申请	独立申请	文献类型号	B
独权数量	1	从权数量	4
权利要求数量	5	非专利引证数量	1
引用专利数量	0	被引证专利数量	0
非专利引证	1、Gurnos Jones等.Reactions between 4-pyrimidones and sulfur ylides:cyclopropanation and ring openingreactions《.Journal of the ChemicalSociety, Perkin Transactions 1》.1983,第11卷V.S.Reznik等.Reaction of sodium saltsof certain hydroxypyrimidines with α,ω-dibromoalkanes. 2. Composition ofproducts of the reaction of the sodiumsalt of 6-methyluracil with α,ω-dibromoalkanes《.Izvestiya Akademii NaukSSSR, Seriya Khimicheskaya》.1980,第11卷Milda M.Burbuliene等.RegioselectiveSynthesis of N(3)- and O-acylmethylDerivatives of 2-Methylthio-4(3H)-quinazolinone《.Journal of HeterocyclicChemistry》.2009,第45卷;
引用专利		被引证专利
专利权维持	4	专利申请国编码	CN
专利事件	转让	事务标签	公开、实质审查、申请权转移、授权

申请人信息

申请人	新昌县鸿吉电子科技有限公司	第一申请人	新昌县鸿吉电子科技有限公司
专利权人	新昌县鸿吉电子科技有限公司	当前专利权人	新昌县鸿吉电子科技有限公司
发明人	陈国妃	第一发明人	陈国妃
地址	浙江省绍兴市新昌县七星街道下礼泉村81号	邮编	312500
申请人数量	1	发明人数量	1
申请人所在省	浙江省	申请人所在市	浙江省绍兴市

代理人信息

代理机构

专利代理机构是经省专利管理局审核，国家知识产权局批准设立，可以接受委托人的委托，在委托权限范围内以委托人的名义办理专利申请或其他专利事务的服务机构。

北京棘龙知识产权代理有限公司

代理人

专利代理师是代理他人进行专利申请和办理其他专利事务，取得一定资格的人。

戴丽伟

摘要

本发明提供一种下式(III)所示硫代嘧啶酮类化合物的合成方法，所述方法包括：惰性氛围中，向溶剂中加入式(I)化合物、式(II)化合物、相转移催化剂、助催化剂和碱，搅拌下再加入作为反应促进剂的添加剂，在60‑100℃下回流搅拌反应5‑12小时，反应完毕后过滤除去溶剂，用硅胶柱色谱分离，收集洗脱液并除去洗脱溶剂，得到所述式(III)化合物，其中，R1和R2各自独立地为H、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基或卤素取代的C1‑C6烷基；X为卤素；n为1‑6的整数；R3为卤素、含1‑6个碳原子的酰基、含1‑6个碳原子的酰氧基、苯基、取代苯基或取代的六元杂芳基。所述方法通过碱、溶剂、催化剂和促进剂的合适选择与组合，从而产生了协同效果，可以高产率高纯度得到目的产物，避免了O‑代异构体的产生，在核苷酸类医药中间体合成领域具有十分广泛的应用潜力。

摘要附图
说明书附图：[0017]
说明书附图：45
说明书附图：[0046]
说明书附图：[0050]
说明书附图：[0062]
说明书附图：[0064]
说明书附图：[0075]

法律状态

序号	法律状态公告日	法律状态	法律状态信息
1	2020-06-23	授权
2	2020-06-19	专利申请权的转移	登记生效日: 2020.05.29 申请人由陈国妃变更为新昌县鸿吉电子科技有限公司地址由312500 浙江省绍兴市新昌县京新制药厂公寓变更为312500 浙江省绍兴市新昌县七星街道下礼泉村81号
3	2018-05-11	实质审查的生效	IPC(主分类): C07D 239/56 专利申请号: 201711286965.1 申请日: 2017.12.07
4	2018-04-17	公开

权利要求

权利要求书是申请文件最核心的部分，是申请人向国家申请保护他的发明创造及划定保护范围的文件。

1.一种下式III或IV的所示硫代嘧啶酮类化合物的合成方法，其特征在于，所述方法包括：惰性氛围中，向溶剂中加入原料式(I)化合物、烷基化试剂式(II)化合物、相转移催化剂苄基三乙基氯化铵、助催化剂溴化四正丁基铵和碱，搅拌下再加入作为反应促进剂的添加剂，在60-100℃下回流搅拌反应5-12小时，反应完毕后过滤除去溶剂，用硅胶柱色谱分离，收集洗脱液并除去洗脱溶剂，得到硫代嘧啶酮类化合物，
其中，R1和R2各自独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素取代的C1-C6烷基；R3为氯、溴、含1-6个碳原子的酰基、含1-6个碳原子的酰氧基、苯基；X为氯、溴；n为1-6的整数；
其中，当R3不为氯、溴时，制备的所述硫代嘧啶酮类产物结构如式III所示；当所述R3为氯、溴时，制备的所述硫代嘧啶酮类产物结构如下式IV所示：
所述的方法中，反应促进剂为冠醚类15-冠-5、18-冠-6、二环己基并-18-冠-6、二苯并-
15-冠-5中的任意一种；所述溶剂为二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮中的至少两种组合的复合溶剂，且所述复合溶剂包含二氧六环；
其中，当制备式Ⅲ化合物时，所述式(I)与式(II)化合物的摩尔比为1:1，当制备式Ⅳ化合物时，所述式(I)与式(II)化合物的摩尔比为1:0.5；所述式(I)化合物与碱、催化剂、助催化剂的用量摩尔比为1:1-2.5:0.05-0.5:0.01-0.5；
其中，所述碱为碳酸铯，且按重量百分比计，所述碱至少有90％的颗粒小于0.1mm。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：X为溴。

3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述碳酸铯至少有90％颗粒小于
0.05mm。

4.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：按重量百分比计，所述碳酸铯至少有95％颗粒小于0.05mm。

5.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述反应促进剂为二苯并-15-冠-
5；所述反应促进剂的用量为式(I)化合物摩尔量的1-20％。

说明书

技术领域

[0001] 本发明涉及一种核苷类药物中间体化合物的合成方法，更具体地涉及一种硫代嘧啶酮类化合物的合成方法，属于有机合成和医药中间体合成领域。

背景技术

[0002] 肝炎和艾滋病毒(HIV)是严重威胁人类健康的重大疾病，呈全球性流行，目前治疗上述疾病比较有效的药物大多为核苷类药物。因此基于天然产物脱氧核酸DNA和核酸RNA单体核苷经修饰改性而得到的天然产物类药物已经被广泛地应用于抗病毒药物的设计与合成，到目前为止，有50多个核苷类药物被广泛地用于治疗肝炎、艾滋病等疾病。研究核苷类化合物及其中间体的新型合成方法也一直是有机化学合成工作者十分关切的热点问题。到目前为止，现有技术中已经存在多种核苷类化合物及其制备工艺，其从多个角度研究了所适合的合成方法。例如：

[0003] Hacker等报道了2-吡啶基和2-噻唑基等杂芳环取代的二氢嘧啶类化合物，该类化合物能够通过阻止正常核衣壳的形成起到抑制HBV复制的作用。(Hacker H.J.，Deres K.，MildenbergerM.，et al.，Biochem.Pharmacol.2003，66(12)：2273-2279)。

[0004] CN1771958A公开了噻二唑并嘧啶衍生物在制备具有抗病毒作用的药物中的应用，具体涉及双酰基硫脲衍生物(通式I)在制备具有抗病毒作用，尤其是抗DNA病毒、RNA病毒的药物中的应用。

[0005] CN1903203A公开了取代酰基硫脲嘧啶衍生物及其在制备抗病毒药物中的用途，并根据卫生部药政局1993年7月颁布的“抗病毒新药筛选与临床前用药评估指导原则”中所述方法，测定了取代酰基硫脲嘧啶衍生物对乙肝病毒、流感病毒和疱疹病毒的抗病毒活性。CN101253190A公开了羟基胞嘧啶核苷和药物制剂在预防和治疗乙型肝炎病毒(HBV)或人免疫缺陷病毒(HIV)所致感染中的应用。

[0006] CN101177413A公开了一系列含硫的6-环己基取代嘧啶类化合物及其合成，主要涉及C-2及C-5位的结构修饰，经细胞水平抗HIV活性研究表明，该类化合物具有十分显著的抗HIV活性，治疗指数比现已上市的抗HIV药物AZT及NVP高1-2个数量级，该类化合物对一些临床变异病毒株显示了较好的的抑制活性。

[0007] 英国专利GB1567671A公开了制备核苷药物无环鸟苷的方法，其中通过酰化作用进行2-位上氨基基团的保护；再将N2，9-二乙酰鸟嘌呤与2-氧杂-1，4-二乙酰氧基丁烷反应生成N-乙酰-9-(2-乙酰氧)乙氧甲基鸟嘌呤，将其水解生成最终的无环鸟苷。但是，在合成过程中生成了大量异构体副产物，产率不能令人满意，而且异构体副产物除了对产率不利外，后续的后处理步骤中还需要进一步昂贵且复杂的纯化步骤，导致成本增加。同时，另一篇比利时专利833006从鸟嘌呤开始，先将其在2-氨基、6和9三个位置上进行三甲硅烷基化。然后将所得甲硅烷基化中间体用2-苯甲酰氧基乙氧甲基氯进行处理，脱保护后形成9-(2-苯甲酰氧基)乙氧甲基-鸟嘌呤。该方法使用严重过量的甲硅烷基化试剂，生产成本和废液回收存在明显弊端，同时产物纯度仍然很差，不能满足用药需求。

[0008] 如上所述，尽管现有技术中已经公开了各种类型的核苷类化合物的制备方法，但这些方法仍然不能克服核苷类化合物烷基化反应带来的异构体副产品，不能满足医药合成领域的生产需求。这主要是由于其中间体异构体存在导致纯度不够导致的，并进而引发了后处理繁琐、生产成本增高等问题。

[0009] 为了克服上述现有技术问题，本发明人通过大量的实验研究而旨在提供了一种硫代嘧啶酮类核苷化合物中间体的N-取代合成方法，无需三甲基硅氯等酮羰基保护剂，惊奇地达到了收率高、O-异构体低的目的，具有十分广泛的医药应用前景。

[0010] 与现有技术相比，本发明的有益效果为:

[0011] 1、采用的溶剂-碱体系，能够高选择性地获得N-取代产物，在没有采取酮羰基保护步骤的前提下，有效避免了现有技术中O-烷基化副反应，同时避免了有毒的酮羰基保护剂带来的环境影响。

[0012] 2、筛选了催化剂的复配种类以及助剂的组分，克服了现有技术反应收率低、反应时间过长的问题，大大缩短了反应时间。

[0013] 3、最后，本发明的烷基化方法具有广泛的底物适用性，有利于多种嘧啶酮类核苷化合物的工业化生产。

发明内容

[0014] 针对上述存在的诸多缺陷，本发明人在付出了大量的创造性劳动后，经过深入研究而开发了一种硫代嘧啶酮类化合物的合成方法。

[0015] 具体而言，本发明提供了一种下式(III)所示硫代嘧啶酮类化合物的合成方法，所述方法包括：惰性氛围中，向溶剂中加入式(I)化合物、式(II)化合物、相转移催化剂、助催化剂和碱，搅拌下再加入作为反应促进剂的添加剂，在60-100℃下回流搅拌反应5-12小时，反应完毕后过滤除去溶剂，用硅胶柱色谱分离，收集洗脱液并除去洗脱溶剂，得到所述式(III)化合物,

[0016]

[0017] 其中，所述式(III)化合物优选地为具有下式(IV)结构的化合物，[0018]

[0019] 相应地，式(II)化合物结构为X-(CH2)n-X。

[0020] 其中，R1和R2各自独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素取代的C1-C6烷基；

[0021] X为卤素，优选为氯、溴；

[0022] n为1-6的整数；

[0023] R3为卤素、含1-6个碳原子的酰基、含1-6个碳原子的酰氧基、苯基、取代苯基或取代的六元杂芳基。

[0024] 在本发明的所述方法中，C1-C6烷基是指具有1-6个碳原子的烷基，例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基等。

[0025] 在本发明的所述方法中，C1-C6烷氧基则是指上述定义的“C1-C6烷基”与O原子相连后的基团。

[0026] 在本发明的所述方法中，卤素为氟、氯、溴或碘原子。

[0027] 在本发明的所述方法中，所述碱为碳酸铯、乙酸铯、碳酸钾、三乙胺中的任意一种或其任意组合，最优选为碳酸铯。受溶解性的影响，其中所用碳酸铯或碳酸钾至少有90％或95％以上(重量百分比)颗粒是小于0.1mm的，优选小于0.05mm。

[0028] 在本发明的所述方法中，所述相转移催化剂是C1-C8烷基铵盐或氢氧化四烷基铵、四烷基鏻盐等，例如溴化四正丁基鏻，氢氧化四烷基鏻，氢氧化四正丁基鏻，苄基三乙基氯化铵等。优选为苄基三乙基氯化铵。

[0029] 在本发明的所述方法中，所述助催化剂是铵类化合物，如溴化四正丁基铵(TBAB)、硫酸氢四正丁基铵、溴化四辛铵、甲基三辛铵氯化物等，优选为溴化四正丁基铵。

[0030] 在本发明的所述方法中，催化剂及助剂的加入时机可以是在反应开始前，也可以在反应进行一段时间后，例如在反应进行一个小时或半个小时后。优选地，在反应进行一段时间后再加入催化剂及助剂。实验表明，反应开始后加入催化剂及助剂能够在一定程度上提高反应的选择性，更有利于反应进行。

[0031] 在本发明的所述方法中，所述反应促进剂为冠醚类化合物，例如为15-冠-5、18-冠-6、二环己基并-18-冠-6、二苯并-15-冠-5等中的任何一种，优选为二苯并-15-冠-5。

[0032] 在本发明的所述方法中，受亲核性质的影响，溶剂的种类选择十分关键。醇类由于基本不能反应而不适合用作溶剂。合适的所述溶剂可以为1,4-二氧六环(下面简称二氧六环)、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基-2-吡咯烷酮中的任意一种或其组合，优选为包含二氧六环的复合溶剂。

[0033] 在本发明的所述方法中，所述复合溶剂的用量和比例并没有严格的限定，本领域技术人员可对其用量进行合适的选择，例如可根据使得后处理易于进行、足以反应顺利进行即可。

[0034] 在本发明的所述方法中，所述式(I)与式(II)化合物的摩尔比为1:0.5-2，例如可为1:0.5、1:0、1:1.5，这取决于烷基化试剂结构和所要得到的产物。如果要得到式(III)化合物，所用比例最好为1∶(1.0-2.0)。如果要得到式(IV)化合物，所用比例最好为1∶(0.5-0.6)。值得注意的是，当式(II)化合物大大过量时，容易生成较多的O-取代异构体副产物。

[0035] 在本发明的所述方法中，所述式(I)化合物与碱的摩尔比为1:1-2.5，例如可为1:1、1:1.5、1:2或1:2.5。

[0036] 在本发明的所述方法中，所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.05-0.5，例如可为1:0.1、1:0.5。

[0037] 在本发明的所述方法中，所述式(I)化合物与助催化剂的摩尔比为1:0.01-0.5，例如可为1:0.01、1:0.05、1:0.1、1:0.2或1:0.3。

[0038] 在本发明的所述方法中，用作反应促进剂的用量为式(I)化合物摩尔量的1-20％，例如可为1％、5％、10％或15％。

[0039] 在本发明的所述方法中，所述惰性气氛例如可为氮气气氛或氩气气氛。

[0040] 在本发明的所述方法中，所述硅胶柱色谱分离使用的硅胶可为200-300目硅胶，所使用的洗脱液为体积比为5:1-2的正己烷与乙酸乙酯的混合溶剂，经TLC检测，合并相同组分，除去洗脱溶剂，便可得到目标化合物。

[0041] 如上所述，本发明提供了一种硫代嘧啶酮类化合物的合成方法，所述方法通过优化反应条件，选择合适的碱、溶剂和催化剂组合，从而无需酮羰基的保护步骤，即可高选择性、以高产率得到了N-取代的目的产物，解决了现有技术中异构体含量较高的问题，在药物中间体合成领域具有良好的应用前景和工业化潜力。

实施方案

[0042] 下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。

[0043] 其中，在下面的所有实施例中，Me表示甲基。

[0044] 实施例1

[0045]

[0046] 在氮气惰性氛围中，向反应器中的100mL复合溶剂(由等体积量的1,4-二氧六环和DMF组成)中加入10mmol上式(I)化合物、加入10mmol烷基化试剂Br(CH2)4OAc(4-溴代醋酸正丁酯)和15mmol碱性试剂碳酸铯，搅拌条件下加热回流反应1小时之后再加入0.5mmol相转移催化剂苄基三乙基氯化铵和0.1mmol助催化剂溴化四正丁基铵，在搅拌下再加入助剂1mmol二苯并-15-冠-5直至搅拌均匀，在搅拌条件下继续加热回流反应4小时，反应完毕后将所得混合物冷却，冷却至0-15℃，过滤，浓缩滤液，用硅胶柱色谱分离(所使用的洗脱液为体积比为5:1的正己烷与乙酸乙酯的混合溶剂)，收集洗脱液并减压除去洗脱溶剂，得到上式(III)目标化合物，收率为96.3％，H PLC分析表明纯度大于99％。元素分析数据证实了产物的结构。

[0047] IR(ATR),ν,cm–1:1740(MeC＝O),1698(C6＝O),1575,1512(C＝C,C＝N)。1H NMR(CDCl3),ppm:1.78m[4H,(CH2)2],2.06s(3H,Ac),2.62s(3H,SMe),4.08t(2H,NCH2,J＝7.8Hz),4.12t(2H,OCH2,J＝6.3H z),6.54s(1H,5-H)。MS m/z(Irel,％):270.1。

[0048] 实施例2

[0049]

[0050] 在氮气惰性氛围中，向反应器中的100mL复合溶剂(由等体积量的N-甲基-2-吡咯烷酮和二氧六环组成)中加入20mmol上式(I)化合物、加入10mmol烷基化试剂Br(CH2)2Br和15mmol碱性试剂碳酸铯、0.5mmol相转移催化剂苄基三乙基氯化铵和0.1mmol助催化剂溴化四正丁基铵，在搅拌下再加入助剂1mmol二苯并-15-冠-5直至搅拌均匀，搅拌条件下加热回流反应8小时，反应完毕后将所得混合物冷却，冷却至0-15℃，过滤，浓缩滤液，用硅胶柱色谱分离(所使用的洗脱液为体积比为5:1的正己烷与乙酸乙酯的混合溶剂)，收集洗脱液并减压除去洗脱溶剂，在乙腈中重结晶，得到上式(I II)目标化合物，收率为90.3％，HPLC分析表明纯度大于99％。

[0051] IR(DR):ν,cm–1:1704(C＝O),1493(C＝C,C＝N),1147–1181(C–F)。

[0052] 1H NMR(CD3CN),δ,ppm:2.52s(3H,SMe),4.41s(2H,NCH2),6.51s(1H,5-H)。19F NMR(CD3CN):δF 92.02ppm。Mass,m/z(Irel,％):428.3(16.4)。

[0053] 实施例3

[0054] 将实施例1中的碳酸铯替换为碳酸钾，1,4-二氧六环和DMF复合溶剂替换为1,4-二氧六环，其它操作均不变，得到上式(III)化合物收率为85.1％，H PLC分析表明纯度大于96％。

[0055] 实施例4-12：碱和溶剂的考察

[0056] 在本发明的N-烷基化反应中，反应条件的选择十分重要，其中碱和溶剂的种类对反应影响较大。

[0057] 实施例4-7：将实施例1中的碳酸铯分别替换为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、三乙胺外，其它操作均不变，从而实施了实施例4-7。

[0058] 实施例8-12：将实施例1中的复合溶剂分别替换为1,4-二氧六环、DMF、三乙胺、乙腈、N-甲基-2-吡咯烷酮、THF、乙醇进行反应(其中采用THF、乙醇溶剂时基本不反应，没有得到产物或仅得到痕量产物，因此未列入实施例编号中)，其它操作均不变，而实施了实施例8-12。

[0059] 结果见下表。

[0060] 表1：碱的影响

[0061]

[0062] 表2：溶剂的影响

[0063]

[0064] 由此可见，其中碱的类型对于反应结果有着显著的影响，即便是与碳酸钾非常类似的碳酸钠，其产率仍有大幅度降低，氢氧化钠更是难以反应，这证明了碳酸铯具有最好的效果。

[0065] 溶剂同样对产物产率有着一定的影响，其中N-甲基-2-吡咯烷酮具有最好的效果，仅次于复合溶剂，而其它溶剂都导致产率有着一定程度的降低。

[0066] 实施例13-14：催化剂和助催化剂的考察

[0067] 将实施例1中的催化剂和助催化剂分别替换为仅含催化剂、不含任何催化剂和助剂两种条件，其它操作均不变，实施了实施例13-14。实验结果表明，至反应结束时，产率分别有5％、26％的下降。

[0068] 实施例15-17：反应促进剂的考察

[0069] 将实施例1中的反应促进剂由二苯并-15-冠-5替换为15-冠-5外，其它操作均不变，而实施了实施例15。

[0070] 将实施例1中的反应促进剂由二苯并-15-冠-5替换为18-冠-6外，其它操作均不变，而实施了实施例16。

[0071] 将实施例1中的反应促进剂由二苯并-15-冠-5替换为二环己基并-18-冠-6外，其它操作均不变，而实施了实施例17。

[0072] 具体结果见下表3。

[0073] 表3：促进剂的影响

[0074]

[0075] 由此可见，在同为冠醚类的促进剂中，只有二苯并-15-冠-5才能取得最好的技术效果，其它冠醚类促进剂都导致产率有一定程度的降低。

[0076] 综上所述，本发明的合成嘧啶酮类化合物的方法中，通过碱、溶剂、催化剂和促进剂的合适选择与组合，以及催化剂的加入时间选择，从而产生了协同效果，可以高产率高纯度得到目的产物。而当改变其中任何一种组分时，都将导致产率有一定程度的降低，对于具有最佳组合的本发明所述方法，在医药中间体合成领域具有十分广泛的工业应用潜力。

[0077] 应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。

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