桥链二醛缩β-氨基醇四齿双手性中心席夫碱化合物及其合成和应用   0    0

[0001] 本发明涉及一类桥链二醛缩β-氨基醇四齿双手性中心席夫碱（Salen）化合物及其合成方法和应用。

[0002] 席夫碱通常指含有-RC=N-基团，即含有甲亚胺特性或碳氮双键的亚胺基团的一类有机化合物。近年来，席夫碱及其配合物广泛应用于光谱学、医药、分析检测、手性催化等领域。席夫碱种类繁多，有单席夫碱、双席夫碱、大环类席夫碱以及杂环类席夫碱等。而对称双手性中心席夫碱因其结构具有多个配位点，能与多种过渡金属离子形成配合物，使其在配位化学中占有极为重要的地位。

[0003] 对称双席夫碱的合成具有多样性。它可以由本身具有对称结构的席夫碱缩合而成，也可以变换反应原料的双官能团，使其具有较多的反应模式，如对称结构的二元胺类化合物与醛酮类羰基化合物缩合，或对称结构的二元醛酮类羰基化合物与胺缩合，或者均具有二元官能团结构的两个反应原料进行缩合等，得到对称双席夫碱类化合物。

[0004] 在对称双席夫碱的研究中，研究的最早、最多的是对称结构的二元胺类化合物与醛酮类羰基化合物缩合，常用的二胺有邻苯二胺、乙二胺及丙二胺等。目前，国内报道合成新的二元胺类双席夫碱包括取代芳香醛缩芳香胺双席夫碱[洪涌等，有机化学，2008，28(8):1404～2409]，2-羟基-1-萘甲醛缩邻苯二胺双希夫碱[张晓松等，合成化学，2010,18(1)：67～70]，3,5-二溴水杨醛缩水合肼双席夫碱[CN102993045A]、吲哚-3-甲醛缩吡啶二胺双席夫碱[CN102584796A]及吲哚-3-甲醛缩联苯二胺双席夫碱[CN102584671A]等。而国外近几年报道的有取代水杨醛缩二氨基吡啶双席夫碱[ F等，J.Appl.Polym.Sci.2013,128(6),3782-3793]，p-XBAX-p[Fang Z等，J.Mol.Structure，
2013,447-451,1036]，取代芳香醛缩5,5’-亚甲基二（2-氨基噻唑）双席夫碱[A.Shockravi等，J.Heterocyclic Chem.2008,45,1473]等。而具有对称结构的二元醛酮类羰基化合物与胺缩合的报道则较少，目前仅有I.Yilmaz课题组报道过合成丁二醇双水杨醛醚缩邻氨基苯硫醇的方法及应用[I.Yilmaz等，Polyhedron.2008，27，125～132]，但由于他们合成的双席夫碱配体不具有手性。本发明设计了一种新型桥链二醛缩β-氨基醇四齿双手性中心席夫碱。

[0005] Shukla课题组于2006年首次提出利用不同取代基的水杨醛为原料，与二溴烷烃进行亲核取代反应制得桥链二醛衍生物，该法采用乙醇做溶剂，KOH作碱，但需加热回流12小时，且可重复性太差[R.Shukla.J.Org.Chem.2006,71,6124～6129]。2009年，S.Purushothaman课题组改进了该反应的条件，他们采用干燥的乙腈作溶剂，加入无水碳酸钾，在室温下只需3小时就可得到较高的产率[S.Purushothaman等，Tetrahedron Lett.2009,50,6848–6850]。本发明采用了S.Purushothaman的方法，并在他们的基础上添加KI作为催化剂，进一步促进了二溴烷烃的反应并提高了产率，得到了多种不同取代基的桥链双水杨醛醚。β-氨基醇是一类廉价、易于制备的手性试剂，也是重要的合成中间体;它们与金属络合后形成的催化剂，可用于催化二烷基锌对醛的不对称加成反应、不对称环氧化反应、不对称Herry反应和手性酮的不对称还原反应等多种不对称催化反应中。本发明选取了一系列天然手性氨基酸酯盐酸盐作为手性源，通过与Grignard试剂进行亲核加成反应对其进行修饰。然后再与桥链双水杨醛醚进行缩合得到了一系列双手性中心席夫碱配体，该合成方法成本低，产率高，反应条件温和，产品易于纯化，为不对称催化领域提供了一种新型手性催化剂。

[0006] 本发明的第一个发明目的是提供一类桥链二醛缩β-氨基醇四齿双手性中心席夫碱（Salen）化合物，该化合物具有双手性中心及多个富电子配位基团，使得其具有较强的配位能力和多样的配位模式，在不对称催化领域内具有良好的应用前景。

[0007] 本发明的第二个目的是提供一种桥链二醛缩β-氨基醇四齿双手性中心席夫碱（Salen）化合物的合成方法，该方法具有成本低、产率高、反应条件温和、产品易于纯化等优点。

[0008] 本发明的第三个目的是提供所述的桥链二醛缩β-氨基醇四齿双手性中心席夫碱化合物在对硝基苯甲醛、尿素和乙酰乙酸乙酯的三组分不对称Biginelli反应中作为催化剂的应用。

[0009] 下面对本发明采用的技术方案做具体说明。

[0010] 本发明提供了一类桥链二醛缩β-氨基醇四齿双手性中心席夫碱化合物，其化学结构如式（I）所示：

[0011]

[0012] 其中，Z为1,1-亚甲基，1,2-亚乙基，1,3-亚丙基，1,4-亚丁基，1,5-亚戊基，1,6-亚己基， 或

[0013] R1为苯基或苯甲基；

[0014] R2为氢，苯基或乙基；

[0015] R3为氢，氟，氯，溴，碘，硝基，烯丙基，甲氧基，乙氧基，叔丁基，羟基或氯甲基；

[0016] R4为氢，氟，氯，溴，碘，硝基，烯丙基，甲氧基，乙氧基，叔丁基，羟基或氯甲基。

[0017] 本发明还提供了一种所述的桥链二醛缩β-氨基醇四齿双手性中心席夫碱化合物的合成方法，该合成方法包括：

[0018] 将式（IV）所示的桥链二醛化合物与式（VI）所示的双R2取代的苯丙氨醇或双R2取代的苯甘氨醇溶于乙醇中，加热回流，TLC跟踪，待反应结束后，分离纯化得到式（I）所示的桥链二醛缩β-氨基醇四齿双手性中心席夫碱化合物，反应式如下：

[0019]

[0020] 式（IV）、或式（VI）中，R1、R2、R3、R4、Z的定义同式（I）。

[0021] 本发明中，桥链二醛化合物与双R2取代的苯丙氨醇或双R2取代的苯甘氨醇的投料摩尔比为1:1～3。

[0022] 本发明中，所述的分离纯化可采用如下步骤：待反应结束后，减压浓缩得粗产物，粗产物用乙醇：环己烷=1：1的混合溶剂重结晶，即可得到桥链二醛缩β-氨基醇四齿双手性中心席夫碱化合物。

[0023] 本发明式（IV）所示的桥链二醛化合物和式（VI）所示的双R2取代的苯丙氨醇或双2
R取代的苯甘氨醇均可通过现有技术制得，其中桥链二醛化合物可通过如下方法制备：

[0024] 将式（II）所示的水杨醛类化合物、无水碳酸钾、碘化钾加入到干燥无水乙腈溶剂中，加热回流1～2h，逐滴加入式（III）所示的二溴代烃，反应3～10h得到式（IV）所示的桥链二醛化合物；其中，碘化钾：水杨醛类化合物：无水碳酸钾：二溴取代化合物的投料摩尔比为1:5～20:5～20:2.5～10；反应式如下所示：

[0025]

[0026] 式（II）、式（III）、或式（IV）中，R3、R4、Z的定义同式（I）。

[0027] 所述的双R2取代的苯丙氨醇或双R2取代的苯甘氨醇均可通过如下方法制备：

[0028] 向打磨光亮的镁条中滴加R2Br的干燥THF溶液，保持反应体系微沸状态，待滴加完毕后，继续反应至镁条消耗完毕；在冰浴条件下加入干燥的式（V）所示的L-苯丙氨酸甲2
酯盐酸盐或L-苯甘氨酸甲酯盐酸盐，机械搅拌过夜，反应得到式（VI）所示的双R取代的苯
2
丙氨醇或双R取代的苯甘氨醇；其中，L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐或L-苯甘氨酸甲酯盐酸盐、
2
打磨光亮的镁条与RBr的投料摩尔比为3:10～30:10～30；反应式如下所示

[0029]

[0030] 式（V）、式（VI）中，R1、R2的定义同式（I）。

[0031] 本发明还提供了所述的桥链二醛缩β-氨基醇四齿双手性中心席夫碱化合物在催化对硝基苯甲醛、尿素和乙酰乙酸乙酯的三组分不对称Biginelli反应中的应用，其中所述的三组分不对称Biginelli反应采用常规操作。

[0032] 与现有技术相比，本发明的有益效果在于：

[0033] A）本发明所述的桥链二醛缩β-氨基醇四齿双手性中心席夫碱化合物具有双手性中心及多个富电子配位基团，使得其具有较强的配位能力和多样的配位模式，在不对称催化领域内具有良好的应用前景。

[0034] B）本发明的桥链二醛缩β-氨基醇四齿双手性中心席夫碱（Salen）化合物的合成方法具有成本低、产率高、反应条件温和、产品易于纯化等优点。

[0035] C）本发明的桥链二醛缩β-氨基醇四齿双手性中心席夫碱化合物在催化对硝基苯甲醛、尿素和乙酰乙酸乙酯的三组分不对称Biginelli反应，最高可得到95%的ee值。

[0036] 为了更好的理解本发明的技术方案，以下通过具体的实施例作进一步详细叙述。

[0037] 实施例1：

[0038] 将水杨醛（2.6ml，25mmol）、无水碳酸钾（3.46g，25mmol）和碘化钾（0.83g，5mmol）加入到干燥的乙腈（100ml）中，加热回流1h，然后逐滴加入1,4-二溴丁烷（1.5ml，
12.5mmol），TLC跟踪，回流8h后反应结束。冷却，抽滤，取滤液进行减压浓缩得到粗产物，粗产物用乙醇进行重结晶，可得到亮黄色晶体状的丁二醇双水杨醛醚（2.66g，
71.4%）m.p.110～116℃。其中碘化钾：水杨醛：无水碳酸钾：1,4-二溴丁烷的摩尔比为
1:5:5:2.5。

[0039] 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.51(s,1H),7.84(dd,J=7.7,1.8Hz,1H),7.56(ddd,J=8.5,7.4,1.8Hz,1H),7.07-6.99(m,2H),4.20(t,J=5.3Hz,2H),2.12(dt,J=5.4,2.6Hz,2H);I-1R(KBr,cm ):3429,3077,2951,2875,1679,1598,1385,1238,1003,757.

[0040] 实施例2：

[0041] 同实施例1的操作，将碘化钾：水杨醛：无水碳酸钾：1,4-二溴丁烷的摩尔比由1:5:5:2.5改为1:10:10:5，可得到亮黄色晶体状的丁二醇双水杨醛醚（6.33g，85%）。

[0042] 实施例3：

[0043] 同实施例1的操作，将碘化钾：水杨醛：无水碳酸钾：1,4-二溴丁烷的摩尔比由1:5:5:2.5改为1:20:20:10，可得到亮黄色晶体状的丁二醇双水杨醛醚（4.42g，59.3%）。

[0044] 由上述实施例1-3可得到碘化钾：水杨醛：无水碳酸钾：1,4-二溴丁烷的最优摩尔比为1:10:10:5。

[0045] 实施例4：

[0046] 以1,2-二溴乙烷替代1,4-二溴丁烷参照实施例2制备n=2的桥链二醛产物，可得到黄色晶体状的乙二醇双水杨醛醚（3.06g，45.3%）m.p.116～121℃。

[0047] 1H NMR(500MHz,CDCl 3):δ10.46(s,1H),7.87(dd,J=7.7,1.8Hz,1H),7.60(s,1H),7.12-7.06(m,2H),4.55(s,2H);IR(KBr,
-1
cm ):2946,2866,1686,1597,1485,1452,1399,1290,1242,1062,944,834,754.[0048] 实施例5：

[0049] 以5-氯水杨醛替代水杨醛参照实施例2制备n=4的产物，可得到白色粉末状丁二醇双5-氯水杨醛醚（2.87g，63%）m.p.194～198℃。

[0050] 1H NMR(500MHz,CDCl3):δ10.43(s,1H),7.79(d,J=2.7Hz,1H),7.50(dd,J=8.9,2.7Hz,1H),6.95(d,J=8.9Hz,1H),4.18(s,2H),2.11(s,2H)；IR(KBr,-1cm ):3108,2957,2932,2875,1678,1595,1270,1177,1125,1039,975,822,668,533.[0051] 实施例6：

[0052] 在干燥的250mL三口烧瓶中，加入干燥的打磨好的镁条(1.20g，50mmol)，用恒压滴液漏斗滴加溴苯（5.3mL，50mmol)的干燥THF(100mL)溶液，滴加达到约四分之一时反应自动进行，控制滴加速度以保持反应体系微沸状态。滴加完毕后，继续反应1h左右至镁条基本消耗完毕，即制得Grignard试剂。然后在冰浴下加入干燥的L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐（3.44g,15mmol），机械搅拌室温反应过夜。反应完毕后,在冰浴下加入缓慢加入适量的小冰块除去过量的Grignard试剂，然后用稀盐酸水解并调节pH至中性。静置分层，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥过夜。最后滤去干燥剂，浓缩除去溶剂得黄色固体，用无水乙醇重结晶并用石油醚洗涤得到白色晶体L-1,1,3-三苯基-2-氨基丙醇（1.35g，59.5%）m.p.161～162℃。（其中L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐、镁条及溴苯的摩尔比为3:10:10）。

[0053] IR(KBr,cm-1):3285,3059,2964,2868,1587,1488,1447,1384,1176,1028,771,740,698.[0054] 实施例7：

[0055] 同实施例6的操作，将L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐、镁条及溴苯的摩尔比由3:10:10改为3:20:20，可得到目标产物L-1,1,3-三苯基-2-氨基丙醇（3.41g，75.1%）。

[0056] 实施例8：

[0057] 同实施例6的操作，将L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐、镁条与溴苯的摩尔比由3:10:10改为3:30:30，可得到目标产物L-1,1,3-三苯基-2-氨基丙醇（4.46g，65.4%）。

[0058] 由上述实施例6-8可得到L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐、镁条及溴苯的最优摩尔比为3:20:20。

[0059] 实施例9：

[0060] 同实施例7的操作，将L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐（3.44g,15mmol）替换为L-苯甘氨酸甲酯盐酸盐（3.03g,15mmol），可得到白色晶体L-1,1,2-三苯基-2-氨基乙醇（3.27g，78.7%）m.p.187～193℃。

[0061] IR(KBr,cm-1):3329,2905,1494,1448,1212,1178,988,781,751,726,695,595,519[0062] 实施例10：

[0063] 取丁二醇双水杨醛醚（0.075g，0.25mmol）和L-1,1,3-三苯基-2-氨基丙醇（0.152g，0.5mmol），溶于乙醇溶液中，加热回流12h，TLC跟踪，待反应结束后，减压浓缩得粗产物，粗产物用乙醇：正己烷=1:1的混合溶液重结晶，即可得到白色丁二醇双水杨醛醚缩L-1,1,3-三苯基-2-氨基丙醇四齿双手性中心席夫碱配体L1（0.15g，69.1%），m.p.172～177℃。（其中丁二醇双水杨醛醚与L-1,1,3-三苯基-2-氨基丙醇摩尔比为1:2）[0064] 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.98(s,1H),7.73(dd,J=7.7,1.7Hz,1H),7.70–7.65(m,1H),7.62(dd,J=8.3,1.1Hz,1H),7.49(dd,J=13.1,5.6Hz,1H),7.38(t,J=7.
8Hz,1H),7.35–7.30(m,1H),7.28(s,1H),7.27–7.22(m,1H),7.16(dd,J=11.4,4.
4Hz,2H),7.08(t,J=7.4Hz,1H),7.03(t,J=7.4Hz,1H),6.99–6.96(m,1H),6.93(t,J=7.5Hz,1H),6.79(d,J=8.2Hz,1H),4.49(s,1H),4.41(t,J=6.1Hz,1H),3.8
3(d,J=7.7Hz,1H),2.87(d,J=6.2Hz,1H),1.65(s,1H),1.60(s,1H).IR(KBr,
-1
cm ):3251,2949,1651,1602,1492,1450,1384,1253,1167,752,701.

[0065] 实施例11：

[0066] 同实施例10的操作，将丁二醇双水杨醛醚与L-1,1,3-三苯基-2-氨基丙醇的摩尔比由1:2改为1:1.8，得到目标双席夫碱配体L1（0.12g，55.3%）。

[0067] 实施例12：

[0068] 同实施例10的操作，将丁二醇双水杨醛醚与L-1,1,3-三苯基-2-氨基丙醇的摩尔比由1:2改为1:2.3，得到目标双席夫碱配体L1（0.16g，73.7%）。

[0069] 由上述实施例10-12再综合考虑氨基醇的成本，本发明选择丁二醇双水杨醛醚与L-1,1,3-三苯基-2-氨基丙醇的最优摩尔比为1:2.2。

[0070] 实施例13：

[0071] 同实施例10的操作，只是用L-1,1,2-三苯基-2-氨基乙醇替代L-1,1,3-三苯基-2-氨基丙醇，且投料量较实施例10增加10%，可得到黄色固体丁二醇双水杨醛醚缩L-1,1,3-三苯基-2-氨基乙醇四齿双手性中心席夫碱配体L2（0.17g，80.0%），m.p.152～158℃。

[0072] 1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.82(s,1H),7.86(d,J=7.5Hz,4H),7.47–7.42(m,4H),7.33(dd,J=10.5,3.1Hz,4H),7.21(dd,J=6.0,3.6Hz,2H),7.09(t,J=7.6Hz,4H),7.02(t,J=7.3Hz,2H),6.76(s,1H),4.49(s,1H),4.31(t,J=6.1Hz,1H),3.56(s,1H),2.87(d,J=6.1Hz,-11H)；IR(KBr,cm ):3384,2941,1650,1600,1493,1494,1247,992,875,756,700。

[0073] 实施例14：

[0074] 以丁二醇双5-氯水杨醛醚替代丁二醇双水杨醛醚参照实施例13制备n=4的四齿双手性中心席夫碱产物，即可得到白色固体丁二醇双5-氯水杨醛醚缩L-1,1,3-三苯基-2-氨基丙醇四齿双手性中心席夫碱配体L3（0.095g，83.3%）m.p.217～221℃。

[0075] 1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.80(s,3H),7.69(dd,J=43.1,7.7Hz,4H),7.37(t,J=7.7H