发明内容
[0011] 本发明的目的在于提供一种改进的卡非佐米中间体(αS)-[[2-(4-吗啉基)乙酰胺基]苯丁酰]-L-亮氨酰-L-苯丙氨酸酯(I)的制备方法，通过先引入吗啉乙酸官能团，避免了氨基酸的氮端保护，也减少了总的保护及脱保护次数，使制备步骤减少。同时，在酰胺化反应中避免使用酰氯化反应，使反应条件更加温和环保。该工艺路线过程简洁，副反应少，安全环保，适合工业化生产。
[0012] 为实现上述发明目的，本发明采用了如下主要技术方案：一种卡非佐米中间体(αS)-[[2-(4-吗啉基)乙酰胺基]苯丁酰]-L-亮氨酰-L-苯丙氨酸酯(I)的制备方法，[0013]
[0014] 其特征在于所述制备方法包括如下步骤：以2-(4-吗啉基)乙酸(V)为原料，与4-苯基丁氨酸酯(VI)发生酰胺化反应生成(αS)-[2-(4-吗啉基)乙酰胺基]苯丁酸酯(VII)，化合物(VII)经水解得到(αS)-[2-(4-吗啉基)乙酰胺基]苯丁酸(VII-1)，化合物(VII-1)与L-亮氨酸酯(VIII)发生酰胺化反应生成(αS)-[[2-(4-吗啉基)乙酰胺基]苯丁酰]-L-亮氨酸酯(IX)，化合物(Ⅸ)经过水解得到(αS)-[[2-(4-吗啉基)乙酰胺基]苯丁酰]-L-亮氨酸(IX-1)，化合物(IX-1)与L-苯丙氨酸酯(X)发生酰胺化反应生成(αS)-[[2-(4-吗啉基)乙酰胺基]苯丁酰]-L-亮氨酰-L-苯丙氨酸酯(I)。
[0015]
[0016] 此外，本发明还包括如下附属技术方案：
[0017] 所述原料4-苯基丁氨酸酯(VI)、L-亮氨酸酯(VIII)或L-苯丙氨酸酯(X)中的R基独立选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、烯丙基、环己基、苯基、1-萘基、2-萘基或苄基，优选甲基。
[0018] 2-(4-吗啉基)乙酸(V)与4-苯基丁氨酸酯(VI)、(αS)-[2-(4-吗啉基)乙酰胺基]苯丁酸(VII-1)与L-亮氨酸酯(VIII)或(αS)-[[2-(4-吗啉基)乙酰胺基]苯丁酰]-L-亮氨酸(IX-1)与L-苯丙氨酸酯(X)之间的酰胺化反应的投料摩尔比为1∶0.5-1.5，优选1∶0.75-1.25。
[0019] 酰胺化反应所用的缩合剂为二环己基碳二亚胺(DCC)、羰基二咪唑(CDI)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、N-羟基苯并三氮唑(HOBt)、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、O-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)，优选二异丙基碳二亚胺(DIC)、N-羟基苯并三氮唑(HOBt)或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)。
[0020] 酰胺化反应的缚酸剂为三乙胺(TEA)、吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、N-甲基吗啉(NMM)、N-乙基吗啉(NEM)、二异丙基乙胺(DIEA)、1,5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯(DBU)或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)，优选N-甲基吗啉(NMM)或二异丙基乙胺(DIEA)。
[0021] 酰胺化反应的溶剂为甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、氯仿、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈，优选N，N-二甲基甲酰胺或乙腈。
[0022] (αS)-[2-(4-吗啉基)乙酰胺基]苯丁酸酯(VII)或(αS)-[[2-(4-吗啉基)乙酰胺基]苯丁酰]-L-亮氨酸酯(IX)的酯水解反应催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或氨水，优选氢氧化锂。
[0023] 水解反应的的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、四氢呋喃或乙腈与水的混合溶剂，优选甲醇和水。
[0024] 水解反应的温度为-15-50℃，优选0-10℃。
[0025] 有益效果
[0026] 本发明所涉及的卡非佐米中间体(αS)-[[2-(4-吗啉基)乙酰胺基]苯丁酰]-L-亮氨酰-L-苯丙氨酸酯(I)的制备方法，通过先引入亚甲基吗啉官能团，避免了氨基酸的氮端保护，也减少了总的保护及脱保护次数，使制备步骤减少。同时，用新型缩合剂、催化剂和缚酸剂代替酰氯化反应，使酰胺化反应在条件温和、绿色环保的条件下实现。该工艺路线过程简洁，副反应少，安全环保，适合工业化生产。
