POSS支载C2对称的双脯胺酰胺及其制备方法和用途   0    0

[0001] 本发明涉及一种手性催化剂POSS支载C2对称的双脯胺酰胺及其制备方法和用途。

[0002] 不对称有机小分子催化是一种强有力的、环境友好的有机合成方法，近几十年来在有机化学中得到飞速发展，已经成为合成及构建手性有机分子骨架的重要手段，但是手性催化剂的分离纯化与回收重复使用一直是该领域面临的巨大挑战之一。解决该问题的传统方法之一是将手性催化剂支载在不溶性聚合物或无机物载体上，以简化产物与催化剂的分离纯化。催化剂的支载化虽然取得了很大的成功，但多数支载催化剂由于无规载体影响了催化活性单元的自由度，甚至破坏了催化活性中心周围的立体微环境，而且存在传质困难等缺点，因此，传统的支载催化剂在解决催化剂的分离回收的同时往往牺牲了催化剂的高选择性和催化活性等优点。

[0003] 为了克服传统支载催化剂的不足，研究工作者用可溶性载体替代不溶性聚合物或无机物载体支载手性催化剂，均相反应得到恢复，产物的分离纯化与固相催化反应同样简便。笼形倍半硅氧烷（POSS）是一类典型的有机-无机纳米杂化材料，具有非常规整、精致的刚性结构，同时POSS还具有良好的溶解性，是理想的可溶性催化剂载体。已有报道用POSS作可溶性载体支载金属催化剂，反应在均相体系中进行，且催化剂便于回收和再利用。

[0004] 手性脯胺酰胺作为小分子有机催化剂，因其结构简单、原料廉价易得而得到广泛应用，在Aldol反应、Mannich反应、Diels-Alder反应等均取得了良好的不对称催化效果。但随着人们对其催化性能研究的深入，该催化剂的局限之处也越来越明显，比如催化剂用量较高、回收利用率低等不足，大大地限制了它的推广运用。为了解决这些局限问题，人们开始着手对其结构进行修饰以减少催化剂用量和提高回收率，使其符合现代绿色化学的要求。

[0005] 在本发明中, 将手性脯胺酰胺支载在POSS载体上制得新型POSS支载C2对称的双脯胺酰胺手性催化剂，并将其用于催化不对称Aldol反应，不仅保留了该类手性催化剂催化不对称反应的高收率以及高立体选择性，得到高光学纯度的手性化合物，同时又具有POSS这一有机-无机杂化材料的优良特性，实现了手性催化剂的回收循环使用，符合绿色化学的发展趋势。

[0006] 本发明所要解决的问题是提供高产率高立体选择性催化不对称Aldol反应且手性产物便于分离纯化、可回收循环使用的POSS支载C2对称的双脯胺酰胺手性催化剂及其制备方法，本发明原料及试剂价廉易得，路线可行，反应后处理简单。

[0007] 本发明提供的技术方案是，POSS支载C2对称的双脯胺酰胺，其结构如下：

[0008]

[0009] 式中X为： 或 。

[0010] 本发明还提供了上述POSS支载C2对称的双脯胺酰胺的制备方法，该方法包括下述步骤：

[0011] （1）在有机溶剂中，化合物2在氢化钠作用下，与溴丙炔反应得到化合物3，反应温度为0～40 ℃，反应时间为24～48 h，上述化合物的摩尔比为化合物2：氢化钠：溴丙炔= 1：1～3：1～3；

[0012] （2）在有机溶剂中，三乙胺作用下，化合物3和氯甲酸乙酯反应，接着再与(1S,2S)-二苯乙二胺或(1R,2R)-二苯乙二胺反应得到化合物4（4a或4b），反应温度为0～40 ℃，反应时间为24～48 h，上述化合物的摩尔比为化合物3：(1S,2S)-二苯乙二胺或(1R,2R)-二苯乙二胺：三乙胺：氯甲酸乙酯= 1：0.5～1.5：1～2：0.5～1.5；

[0013] （3）在有机溶剂中，化合物4（4a或4b）在三氟乙酸的作用下反应得到化合物5（5a或5b），反应温度为0～40 ℃，反应时间为12～24 h，上述化合物的摩尔比为化合物4：三氟乙酸= 1：1～5；

[0014] （4）在有机溶剂中，N,N,N',N,'N''-五甲基二亚乙基三胺（PMEDTA）和溴化亚铜催化下，化合物5（5a或5b）和POSS-N3反应得到POSS支载C2对称的双脯胺酰胺1，反应温度为0～40 ℃，反应时间为24～48 h，上述化合物的摩尔比为化合物5：POSS-N3：PMEDTA：溴化亚铜 = 1：2～5：0.2～0.4：0.2～0.4；

[0015] 上述化合物2，3，4a，4b，5a，5b具有如下结构式：

[0016]

[0017] 式中X为： 或 ；当 时，化合物4为4a，化合物5为5a；当 时，化合物4为4b，化合物5为5b。

[0018]  所述有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、三氯甲烷、N, N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、苯或甲苯。

[0019] 上述反应过程由如下反应式表示：

[0020]

[0021]

[0022] 本发明提供的POSS支载C2对称的双脯胺酰胺的用途，是作为手性催化剂催化不对称Aldol反应，由如下反应式表示：

[0023]

[0024] 其中：

[0025] R1为邻、间、对位硝基或者对位氰基、氯、氢

[0026] R2，R3为氢、烷烃或者环烷烃。

[0027] 本发明提出了一种手性催化剂POSS支载C2对称的双脯胺酰胺及其制备方法，并将POSS支载C2对称的双脯胺酰胺手性催化剂用于催化不对称Aldol反应。该催化剂不仅保留了脯胺酰胺类手性催化剂催化不对称反应的高收率及高立体选择性，得到高光学纯的手性化合物，同时又具有POSS的优良特性，实现了手性催化剂的回收循环使用。反应路线可行，后处理简单，所合成的高光学纯度的手性化合物作为医药、农药的中间体或终产物，具有重要的应用价值。

[0028] 通过以下实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。

[0029] 实施例1-7：POSS支载C2对称的双辅胺酰胺的制备方法。

[0030]

[0031] 实施例 1

[0032] 干燥的Boc-L-羟脯氨酸(1.0 g, 4.33 mmol)溶于无水四氢呋喃(20 mL)，0 ℃搅拌下，加入NaH(0.24 g, 10 mmol)，搅拌10 min后，以1滴/秒逐滴滴加溴丙炔(4.0 mL, 36.53 mmol)，保持0 ℃搅拌1 h，然后再在40 ℃下反应24 h。反应结束后，用水(20 mL)淬灭反应，减压蒸馏除去四氢呋喃。水相用乙酸乙酯（20 mL）萃取后弃有机相，留水相。用0.1 mol/L的盐酸调节水相pH值至4.0，再用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取，合并有机相并用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩，柱层析(甲醇/二氯甲烷=1/5, 体积比)，真空干燥得到深黄色固体3 (0.97 g，83%)。 Mp: 90～92 oC; IR (KBr):υ 3420, 2115, 1693 cm−1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.47 (s, 9H), 2.17-2.19 (m, 2H), 2.45 (s, 1H), 3.67-3.71 (m, 
2H), 4.16 (s, 2H), 4.44-4.48 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 28.4, 55.5, 
76.4, 78.7, 79.8, 154.2, 175.9.

[0033]

[0034] 实施例 2

[0035] 化合物3 (0.97 g，3.60 mmol)溶于二氯甲烷(10 mL)，0 ℃搅拌下，加入三乙胺(0.81 mL，5.85 mmol)和氯甲酸乙酯(0.36 mL，3.82 mmol)，保持0 ℃ 搅拌30 min，再加入(1S,2S)-二苯乙二胺 (0.47 g，2.25 mmol)，40 ℃反应24 h。反应结束后，溶液浓缩，柱层析(甲醇/二氯甲烷=1/45, 体积比)，真空干燥得到白色固体4a(1.03 g, 80 %)。Mp: 110~111 oC; IR (KBr): υ 3320, 2115, 1693, 1543 cm−1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 
1.52 (s, 18H), 1.75-2.25 (m, 3H), 2.45-2.62 (m, 3H), 2.80-3.76 (m, 4H), 4.20-
4.55 (m, 8H), 5.21 (s, 2H), 7.10-7.24 (m, 10H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3): δ 
28.3, 32.7, 37.1, 38.2, 51.3, 56.8, 58.5, 74.9. 79.6, 80.8, 127.6, 154.2, 
171.1.

[0036] 实施例 3

[0037] 化合物3 (0.97 g，3.60 mmol)溶于二氯甲烷(10 mL)，0 ℃搅拌下，加入三乙胺(0.81 mL，5.85 mmol)和氯甲酸乙酯(0.36 mL，3.82 mmol)，保持0 ℃ 搅拌30 min，再加入(1R,2R)-二苯乙二胺(0.47 g，2.25 mmol)，40 ℃反应24 h。反应结束后，溶液浓缩，柱层析(甲醇/二氯甲烷=1/45, 体积比)，真空干燥得到白色固体4b (1.06 g, 83 %)。Mp: 109~110 oC; IR (KBr): υ 3322, 2117, 1696, 1549 cm−1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 
1.55 (s, 18H), 1.76-2.31 (m, 3H), 2.50-2.61 (m, 3H), 2.80-3.82 (m, 4H), 4.22-
4.59 (m, 8H), 5.23 (s, 2H), 7.18-7.28 (m, 10H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3): δ 
28.5, 32.9, 38.4, 38.2, 52.3, 57.1, 59.2, 75.2, 79.9, 81.3, 127.6, 155.1, 
172.5.

[0038]

[0039] 实施例 4

[0040] 化合物4a (1.03 g, 1.44 mmol)溶于二氯甲烷(15 mL)，加入三氟乙酸（1.50 mL, 20.13 mmol），40 ℃反应12 h。反应结束后，减压蒸馏除去二氯甲烷, 得到的残渣用水(20 mL)溶解，接着用1M氢氧化钠溶液调pH值至12.0，再用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩，真空干燥得白色固体5a (0.67 g，90 %)。Mp: 149~
o −1 1
151C; IR (KBr): υ 3295, 2113, 1645, 1537, 1514 cm ;  H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.75 (s, 2H), 2.12 (s, 1H), 2.40-2.52 (m, 4H), 2.85-3.42 (m, 4H), 4.03-4.41 (m, 6H), 5.32 (s, 2H), 7.10-7.38 (m, 10H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3): δ 36.1, 
52.4, 56.5, 58.7, 59.4, 74.5, 79.9, 80.2, 127.5, 128.5, 139.0, 174.6.[0041] 实施例 5

[0042] 化合物4b (1.03 g, 1.44 mmol)溶于二氯甲烷(15 mL)，加入三氟乙酸（1.50 mL, 20.13 mmol），40 ℃反应12 h。反应结束后，减压蒸馏除去二氯甲烷, 得到的残渣用水(20 mL)溶解，接着用1M氢氧化钠溶液调pH值至12.0，再用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩，真空干燥得白色固体5b (0.69 g，94 %)。Mp: 149~
150oC; IR (KBr):υ 3294, 2114, 1655, 1541, 1521 cm−1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 
1.77 (s, 2H), 2.13 (s, 1H), 2.42-2.55 (m, 4H), 2.87-3.43 (m, 4H), 4.04-4.46 (m, 6H), 5.34 (s, 2H), 7.12-7.29 (m, 10H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3): δ 36.2, 
52.5, 57.5, 58.8, 60.2, 75.5, 79.7, 81.5, 128.5, 129.5, 139.2, 175.2.[0043]

[0044] 实施例 6

[0045] POSS-N3 (2.79 g, 2.60 mmo1)溶于无水四氢呋喃(40 mL)，氮气保护下加入溴化亚铜（0.04 g, 0.26 mmol）及化合物5a (0.67 g, 1.30 mmol)，反应混合液在40 ℃下搅拌30 min后，再将PMEDTA(54 uL，0.26 mmol)迅速注入到反应体系中，40 ℃下继续反应24 h。
反应结束后，减压蒸馏除去四氢呋喃，残渣用二氯甲烷(30 mL)溶解，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩得黄色油状粗产物，柱层析(甲醇/二氯甲烷=1/20, 体积比)得到白色固体，即为POSS支载C2对称的双脯胺酰胺1a（2.64 g, 78%）。[α]21 D= −9.8 (c 0.1, CH2Cl2); IR (KBr): υ 3290, 1667, 1590, 1514, 1430, 1134 cm−1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.84 (t, J=8.0 Hz, 4H), 1.80-1.82 (m, 2H), 2.09-2.12 (m, 4H), 2.37-
2.45 (m, 2H), 2.76-2.80 (m, 3H), 3.16-3.18 (m, 2H), 3.85-3.91 (m, 2H), 4.12-
4.14 (m, 3H), 4.25 (t, J=8.0 Hz, 4H), 4.49 (s, 4H), 5.27 (s, 2H), 7.11-7.17 (m, 16H), 7.34-7.39 (m, 44H), 7.75-7.81 (m, 28H), 8.45 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 8.8, 23.9, 36.4, 52.1, 52.4, 57.9, 59.8, 62.1, 80.7, 122.6, 
127.4, 127.7, 128.0, 130.0, 130.1, 130.9, 134.2, 138.9, 144.6, 174.2; 29Si NMR (79.5 MHz,  CDCl3): δ  −64.17, −76.35,  −76.67; Elemental analyses (C120H116N10O28Si16): Calcd. C 55.53, H 4.50, N 5.39; Found C 55.74, H 4.81, N 
5.46.

[0046] 实施例 7

[0047] POSS-N3 (2.79 g, 2.60 mmo1)溶于无水四氢呋喃(40 mL)，氮气保护下加入溴化亚铜（0.04 g, 0.26 mmol）及化合物5b (0.67 g, 1.30 mmol)，反应混合液在40 ℃下搅拌30 min后，再将PMEDTA(54 uL，0.26 mmol) 迅速注入到反应体系中，40 ℃下继续反应24 h。反应结束后，减压蒸馏除去四氢呋喃，残渣用二氯甲烷(30 mL)溶解，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩得黄色油状粗产物，柱层析(甲醇/二氯甲烷=1/20, 体积比)得到白色固体，即为POSS支载C2对称的双脯胺酰胺1b（2.71 g, 80%）。[α]21 D = −3.5 (c 
0.1, CH2Cl2); IR (KBr): υ 3302, 1667, 1594, 1514, 1431, 1134 cm−1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.83 (t, J=8.0 Hz, 4H), 1.82-1.84 (m, 2H), 2.08-2.10 (m, 4H), 
2.33-2.35 (m, 4H), 2.65-2.69 (m, 2H), 3.10-3.14 (m, 1H), 3.89-3.92 (m, 2H), 
4.0-4.12 (m, 2H), 4.25 (t, J=8.0 Hz,, 4H), 4.45 (s, 4H), 5.21 (s, 2H), 7.07-
7.21(m, 12H), 7.33-7.44 (m,47H), 7.74-7.79 (m, 30H), 8.51 (s, 2H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3): δ 9.1, 24.4, 36.6, 52.3, 52.6, 58.8, 60.2, 62.3, 80.7, 
122.8, 127.7, 128.4, 128.7, 130.3, 131.3, 134.5, 135.8, 139.1, 144.9, 174.9; 
29Si NMR (79.5 MHz, CDCl3): δ −64.06, −76.24, −76.56; Elemental analyses (C120H116N10O28Si16): Calcd. C 55.53, H 4.50, N 5.39; Found C 55.70, H 4.73. N 
5.22.

[0048] 实施例8-12：POSS支载C2对称的双脯胺酰胺的用途。

[0049]

[0050] 实施例 8

[0051] 将对硝基苯甲醛（75.56 mg, 0.5 mmol）和丙酮（0.18 mL, 2.5 mmol）加入到N,N-二甲基甲酰胺和水（9/1，体积比）的混合溶液（1 mL）中，再加入Sn（OTf）（2 10.42 mg, 0.025 mmol）和催化剂1a（64.89 mg, 0.025 mmol），25 ℃搅拌反应30 h。反应结束后，加入甲基叔丁基醚（10 mL）重结晶，过滤洗涤，薄层层析（甲醇/二氯甲烷=1/20，体积比）显示滤渣无任何反应物和产物，真空干燥得到回收催化剂1a（59.05 mg, 回收率91%）。滤液浓缩，柱层析（乙酸乙酯/石油醚=1/1，体积比）得到羟醛缩合产物（R）-4-羟基-4-（4-硝基苯基）丁-2-酮8a（88.91 mg, 85%）。ee=95.6%, HPLC (CHIRALPAK AS-H, hexane/i-PrOH = 60/40, flow rate = 0.5 mL/min, λ=254 nm)。

[0052] 实施例 9

[0053] 将对硝基苯甲醛（75.56 mg, 0.5 mmol）和丙酮（0.18 mL, 2.5 mmol）加入到N,N-二甲基甲酰胺/水（9/1，体积比）的混合溶液（1 mL）中，再加入Sn（OTf）（2 10.42 mg, 0.025 mmol）和催化剂1b（64.89 mg, 0.025 mmol）, 25 ℃搅拌反应30 h。反应结束后，加入甲基叔丁基醚（MTBE）（10 mL）重结晶，过滤洗涤，薄层层析（甲醇/二氯甲烷=1/20，体积比）显示滤渣无任何反应物和产物，真空干燥得到回收催化剂1b（60.35 mg, 回收率93%）。滤液浓缩，柱层析（乙酸乙酯/石油醚=1/1，体积比）得到羟醛缩合产物（R）-4-羟基-4-（4-硝基苯基）丁-2-酮8a（89.95 mg, 86%）。ee=82.8%, HPLC (CHIRALPAK AS-H, hexane/i-PrOH = 60/40, flow rate = 0.5 mL/min, λ=254 nm)。

[0054] 实施例 10

[0055] 将邻硝基甲醛（75.56 mg, 0.5 mmol）和丙酮（0.18 mL, 2.5 mmol）加入到N,N-二甲基甲酰胺/水（9/1，体积比）的混合溶液（1 mL）中，再加入Sn（OTf）2（10.42 mg, 0.025 mmol）和催化剂1a（64.89 mg, 0.025 mmol）, 25 ℃搅拌反应30 h。反应结束后，加入甲基叔丁基醚（10 mL）重结晶，过滤洗涤，薄层层析（甲醇/二氯甲烷为=1/20，体积比）显示滤渣无任何反应物和产物，真空干燥得到回收催化剂1a（58.40 mg, 回收率90%）。滤液浓缩，柱层析（乙酸乙酯/石油醚=1/1，体积比）得到羟醛缩合产物（R）-4-羟基-4-（2-硝基苯基）丁-2-酮8b（63.81 mg, 61%）。ee=95.6%, HPLC (CHIRALPAK AS-H, hexane/i-PrOH = 70/30, flow rate = 1.0 mL/min, λ=254 nm)。

[0056] 实施例 11

[0057] 将对硝基苯甲醛（75.56 mg, 0.5 mmol）和环戊酮（0.22 mL, 2.5 mmol）加入到N,N-二甲基甲酰胺/水（9/1，体积比）的混合溶液（1 mL）中，再加入Sn（OTf）2（10.42 mg, 0.025 mmol）和催化剂1a（64.89 mg, 0.025 mmol），25 ℃搅拌反应30 h。反应结束后，加入甲基叔丁基醚（10 mL）重结晶，过滤洗涤，薄层层析（甲醇/二氯甲烷为= 1/20，体积比）显示滤渣无任何反应物和产物，真空干燥得到回收催化剂1a（58.40 mg, 回收率90%）。滤液浓缩，柱层析（乙酸乙酯/石油醚=1/2，体积比）得到羟醛缩合产物（R）-1-羟基-1-（4-硝基苯基）戊-3-酮8c（85.86 mg, 73%）。dr=52/48, ee=86.5%, HPLC (CHIRALPAK AD-H, hexane/i-PrOH = 95/5, flow rate = 0.5 mL/min, λ=254 nm),

[0058] 实施例 12

[0059] 将对硝基苯甲醛（75.56 mg, 0.5 mmol）和环己酮（0.26 mL, 2.5 mmol）加入到N,N-二甲基甲酰胺/水（9/1，体积比）的混合溶液（1 mL）中，再加入Sn（OTf）（2 10.42 mg, 0.025 mmol）和催化剂1a（64.89 mg, 0.025 mmol），25 ℃搅拌反应30 h。反应结束后，加入甲基叔丁基醚（10 mL）重结晶，过滤洗涤，薄层层析甲醇/二氯甲烷为= 1/20，体积比）显示滤渣无任何反应物和产物，真空干燥得到回收催化剂1a（55.81 mg, 回收率86%）。滤液浓缩，柱层析（乙酸乙酯/石油醚=1/2，体积比）得到羟醛缩合产物（S）-2-（（R）-羟基（4-硝基苯基）甲基）环己酮8d（64.81 mg, 52%）。dr=95/5, ee=87.2%, HPLC  (CHIRALPAK AD-H, hexane/i-PrOH = 80/20, flow rate = 0.5 mL/min, λ=254 nm)。