[0070] 下述实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。化合物的核磁共振氢谱用 Bruker ARX-400测定,质谱用Agilent 1100LC/MS测定;所用试剂均为分析纯或化学纯。
[0071] 实施例1喹啉-2-羧酸(A-1)的制备
[0072] 步骤1 2-氨基苯甲醛的制备(1)
[0073] 在弱酸性水溶液中加入2-硝基苯甲醛(7.6g,0.05mol)和FeSO4.7H2O(139g,0.5mol),搅拌后回流加热1h,分批加入152ml(0.95mol)25%氨水,回流加热 40分钟。反应混合物用乙酸乙酯萃取,有机相用无水硫酸钠干燥,减压蒸除溶剂,得到所需化合物。
[0074] 步骤2喹啉-2-羧酸(A-1)的制备(2)
[0075] 在水溶液(100ml)中加入2-氨基苯甲醛(12.1g,0.1mol)和丙酮酸甲酯 (12.3g,0.12mol),在室温下搅拌反应混合物2h。随后,将10%氢氧化钾水溶液(80毫升)连续加入到反应溶液中。将该溶液加热至80℃,持续6小时,然后冷却至室温。用2N HCl将溶液调整到pH=1-3。通过过滤收集白色固体沉淀物并干燥,得到所需化合物。
[0076] 实施例2苯并呋喃-2-羧酸(A-2)的制备
[0077] 步骤1苯并呋喃-2-甲酸甲酯的制备(1)
[0078] 2-羟基苯甲醛2g(16mmol)和碳酸钾22.64g(163.8mmol)溶解在60ml DMF和溴乙酸甲酯6.2g(41mmol)逐滴加入小于0℃用盐冰浴。然后将混合物加热至80℃,持续7小时,冷却至室温。将反应混合物倒入冰水中,将所得固体过滤并干燥,得到所需化合物。
[0079] 步骤2苯并呋喃-2-羧酸(A-2)的制备(2)
[0080] 将苯并呋喃-2-羧酸甲酯2g(10.4mmol)溶于20ml甲醇中,加入2N NaOH 溶液(10ml)。然后将反应混合物在60℃下搅拌7h,完成薄层色谱检测反应,减压除去甲醇,用2N盐酸将pH调节至2-3,过滤白色固体,干燥得到所需化合物。
[0081] 实施例3 1,3-苯并噁唑-2-羧酸(A-3)的制备
[0082] 将4-氨基-3-羟基苯甲酸1.53g(1mmol)溶于30ml 1,4-二氧六环中,加入加入三甲氧基甲烷2.12g(2mmol),然后升温至回流反应6h。将反应混合物倒入冰水中,用2N盐酸将pH调节至2-3,将所得固体过滤并干燥,得到所需化合物。
[0083] 实施例4 L-氨基酸乙酯盐酸盐(B-1)的制备
[0084] 将L-氨基酸(甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、苯甘氨酸)(1eq)分别溶解于乙醇溶液中,用盐冰浴在0℃下滴加氯化亚砜(3eq)。将混合物回流加热3-6小时,然后减压浓缩反应混合物得到白色固体。
[0085] 实施例5-1 N-(2-氧代-2-((吡啶-4-甲基)氨基)乙基)-2-萘酰胺的制备[0086] 步骤1乙基(2-萘基)甘氨酸酯的制备
[0087] 将EDCI(1.1eq)和HOBt(1.1eq)分别加入到合适的2-萘酸(1eq)在无水 DMF中的溶液中。在室温下搅拌2小时,然后加入L-甘氨酸乙酯(1.1eq)和DIEA (4eq),在75℃下加热7小时,将反应混合物倒入冰水中,用乙酸乙酯萃取,干燥有机相。Na2SO4过夜。最后,通过真空蒸馏得到所需化合物。
[0088] 步骤2(2-萘基)甘氨酸的制备
[0089] 将乙基(2-萘基)甘氨酸酯(7.2mmol)溶于15ml甲醇中,加入2N氢氧化钠溶液30ml。然后将反应混合物在60℃下搅拌7小时,用薄层色谱法对反应过程进行监测。反应完成后,通过减压除去甲醇,用2N盐酸将pH调节至2-3,过滤并干燥白色固体,得到所需的化合物。
[0090] 步骤3N-(2-氧代-2-((吡啶-4-甲基)氨基)乙基)-2-萘酰胺的制备
[0091] 将PyBOP(1.1eq)和(2-萘基)甘氨酸(1eq)分别添加到DMF中。将混合物在室温下搅拌2小时,然后加入氨甲基4-吡啶(1.1eq)和DIEA(4eq),在 80℃下加热7小时,将反应混合物倒入冰水中,用乙酸乙酯萃取,有机相在Na2SO4 上过夜干燥,真空下除去溶剂。将所得固体干燥,得到所需化合物。产物经闪蒸柱层析纯化。收率:64.2%;mp:110.4–121.5℃.1H NMR(400MHz,DMCO-d6) δ9.03(t,J=5.9Hz,1H),8.67–8.43(m,4H),8.13–7.96(m,4H), 7.77–7.58(m,3H),7.39(dd,J=7.7,4.9Hz,1H),4.39(d,J=6.0 Hz,2H),4.02(d,J=
5.9Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ169.71, 167.04,149.12,148.44,135.40,134.63,
132.54,131.79,129.30,128.25, 128.20,128.10,128.06,127.19,124.71,123.82,43.36,
40.23.ESI-MS m/z: 320.0[M+H]+;342.1[M+Na]+;318.0[M-H]-.
[0092] 实施例5-2(R)-N-(1-氧代-1-((吡啶-4-甲基)氨基)丙烷-2-基)-2-萘酰胺的制备[0093] 收率:68.3%;mp:115.9–126.7℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78 (d,J=7.0Hz,1H),8.67–8.41(m,4H),8.16–7.90(m,4H),7.70 –7.55(m,2H),7.29(d,J=5.7Hz,2H),4.59(p,J=7.2Hz,1H),4.35 (d,J=6.0Hz,2H),1.46(d,J=7.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6) δ173.33,166.82,149.85,149.08,134.63,132.52,131.83,129.27,128.28, 128.14,
128.05,127.16,124.94,122.37,49.85,41.57,18.31.ESI-MS m/z: 334.2[M+H]+;356.3[M+Na]+;332.2[M-H]-.
[0094] 实施例5-3(R)-N-(3-甲基-1-氧代-1-((吡啶-4-甲基)氨基)丁基-2-基)-2 萘酰胺的制备
[0095] 收率:71.5%;mp:106.9–112.8℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73 (t,J=5.9Hz,1H),8.62–8.39(m,4H),8.08–7.94(m,4H),7.70 –7.51(m,2H),7.30(d,J=5.9Hz,2H),
4.54–4.21(m,3H),2.23 (dq,J=13.4,6.7Hz,1H),0.99(dd,J=15.9,6.7Hz,6H).13C NMR(101 MHz,DMSO-d6)δ173.15,166.73,148.97,148.39,135.46,135.23,134.63, 132.52,
131.84,129.27,128.27,128.13,128.05,127.15,124.93,123.82, 49.78,40.26,
18.34.ESI-MS m/z:362.2[M+H]+;384.3[M+Na]+;360.2[M-H]-.
[0096] 实施例5-4(R)-N-(2-氧代-1-苯基-2-((吡啶-4-甲基)氨基)乙基)-2-萘酰胺的制备
[0097] 收率:65.3%;mp:123.1–128.4℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09 (d,J=7.5Hz,1H),8.98(t,J=5.9Hz,1H),8.61(s,1H),8.45(d, J=5.7Hz,2H),8.01(ddd,J=16.4,9.7,
4.5Hz,4H),7.67–7.53(m, 4H),7.38(dt,J=23.4,7.1Hz,3H),7.19(d,J=5.5Hz,2H),5.81(d, J=7.5Hz,1H),4.37(d,J=5.9Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6) δ170.82,166.84,
149.85,148.73,138.64,134.69,132.51,131.59,129.34, 128.80,128.53,128.31,
128.24,128.15,128.04,127.12,125.06,122.39, 58.00,41.70.ESI-MS m/z:396.2[M+H]+;418.3[M+Na]+;394.2[M-H]-.
[0098] 实施例5-5(R)-N-(2-氧代-2-((吡啶-3-甲基)氨基)乙基)-2-萘酰胺的制备[0099] 收率:67.9%;mp:113.9–121.6℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00 (t,J=5.8Hz,1H),8.71–8.36(m,4H),8.13–7.85(m,4H),7.77 –7.48(m,3H),7.36(dd,J=7.7,4.8Hz,
1H),4.36(d,J=5.9Hz, 2H),3.99(d,J=5.9Hz,2H).ESI-MS m/z:320.0[M+H]+;342.1[M+Na]+; 318.0[M-H]-.
[0100] 实施例5-6(R)-N-(1-氧代-1-((吡啶-3-甲基)氨基)丙烷-2-基)-2-萘酰胺的制备[0101] 收率:71.3%;mp:116.4–124.2℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(d, J=7.1Hz,1H),8.65–8.33(m,4H),8.07–7.98(m,4H),7.76–7.53 (m,3H),7.35(dd,J=7.4,4.9Hz,
1H),4.58(p,J=7.0Hz,1H),4.43 –4.12(m,2H),1.43(d,J=7.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ 173.15,166.73,148.97,148.39,135.46,135.23,134.63,132.52,131.84,
129.27,128.27,128.13,128.05,127.15,124.93,123.82,49.78,40.26, 18.34.ESI-MS m/+ + -
z:334.2[M+H];356.3[M+Na];332.2[M-H] .
[0102] 实施例5-7(R)-N-(3-甲基-1-氧代-1-((吡啶-3-甲基)氨基)丁基-2-基)-2- 萘酰胺的制备
[0103] 收率:71.3%;mp:113.4–121.2℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(t, J=5.8Hz,1H),8.51(t,J=7.0Hz,3H),8.42(d,J=3.3Hz,1H),8.06 –8.01(m,1H),7.99–7.95(m,3H),
7.67(d,J=7.9Hz,1H),7.61 –7.57(m,2H),7.33(dd,J=7.7,4.8Hz,1H),4.34(t,J=
6.8Hz, 3H),2.16(dd,J=14.4,6.8Hz,1H),0.92(dd,J=21.5,6.7Hz,6H). ESI-MS m/z:
362.2[M+H]+;384.3[M+Na]+;360.2[M-H]-.
[0104] 实施例5-8(R)-N-(2-氧代-1-苯基-2-((吡啶-3-甲基)氨基)乙基)-2-萘酰胺的制备
[0105] 收率:68.7%;mp:124.2–129.1℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.07(d, J=7.6Hz,1H),8.92(s,1H),8.63(s,1H),8.47(d,J=4.5Hz,2H), 8.08(d,J=6.8Hz,1H),8.02(d,J=
7.7Hz,3H),7.67–7.57(m,5H), 7.39(ddd,J=12.9,10.8,5.9Hz,4H),5.81(d,J=7.6Hz,
1H),4.40 (s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ175.35,171.38,159.00,152.53, 143.41,
141.76,140.12,140.03,139.86,139.38,137.24,136.28,133.54, 133.01,131.88,
129.80,128.66,128.59,112.50,62.59,45.55.ESI-MS m/z: 396.2[M+H]+;418.3[M+Na]+;
394.2[M-H]-.
[0106] 实施例6-1 N-(2-氧代-2-((吡啶-4-甲基)氨基)乙基)喹啉-2-甲酰胺的制备的制备
[0107] 步骤1乙基(喹啉-2-羰基)甘氨酸酯的制备
[0108] 将EDCI(1.1eq)和HOBt(1.1eq)分别加入到合适的喹啉-2-羧酸(A-1)(1eq) 在无水DMF中的溶液中。在室温下搅拌2小时,然后加入L-甘氨酸乙酯(1.1eq) 和DIEA(4eq),在75℃下加热7小时,将反应混合物倒入冰水中,用乙酸乙酯萃取,干燥有机相。Na2SO4过夜。
最后,通过真空蒸馏得到所需化合物。
[0109] 步骤2(喹啉-2-羰基)甘氨酸的制备
[0110] 将乙基(喹啉-2-羰基)甘氨酸酯(7.2mmol)溶于15ml甲醇中,加入2N氢氧化钠溶液30ml。然后将反应混合物在60℃下搅拌7小时,用薄层色谱法对反应过程进行监测。反应完成后,通过减压除去甲醇,用2N盐酸将pH调节至2-3,过滤并干燥白色固体,得到所需的化合物。
[0111] 步骤3N-(2-氧代-2-((吡啶-4-甲基)氨基)乙基)喹啉-2-甲酰胺的制备[0112] 将PyBOP(1.1eq)和(2-萘基)甘氨酸(1eq)分别添加到DMF中。将混合物在室温下搅拌2小时,然后加入氨甲基4-吡啶(1.1eq)和DIEA(4eq),在80℃下加热7小时,将反应混合物倒入冰水中,用乙酸乙酯萃取,有机相在Na2SO4 上过夜干燥,真空下除去溶剂。将所得固体干燥,得到所需化合物。产物经闪蒸柱层析纯化。收率:69.5%;mp:102.4–112.7℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ9.19(t,J=5.9Hz,1H),8.64–8.46(m,4H),8.29–8.09(m,3H), 7.90(dd,J=11.2,4.1Hz,1H),7.74(t,J=7.0Hz,1H),7.30(d,J =5.8Hz,2H),4.35(d,J=6.0Hz,2H),4.10(d,J=6.0Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ169.51,164.80,150.21,
149.99,149.86,149.75, 148.86,146.43,138.26,131.05,129.59,129.33,128.56,
123.15,122.51, 121.86,119.10,43.03,41.61.ESI-MS m/z:321.0[M+H]+;343.1[M+Na]+; -
319.0[M-H] .
[0113] 实施例6-2(R)-N-(1-氧代-1-((吡啶-4-甲基)氨基)丙基-2-基)喹啉-2-甲酰胺的制备
[0114] 收率:68.2%;mp:103.9–121.5℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95(d, J=7.6Hz,1H),8.79(t,J=5.8Hz,1H),8.60(d,J=8.5Hz,1H),8.51 (d,J=5.1Hz,2H),8.19(t,J=
8.9Hz,2H),8.10(d,J=7.8Hz,1H), 7.95–7.81(m,1H),7.74(dd,J=11.0,4.0Hz,1H),7.29(d,J=5.5 Hz,2H),4.67(p,J=7.1Hz,1H),4.38(d,J=5.9Hz,2H),1.51(d, J=7.0Hz,
3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ172.70,163.81,150.04, 148.74,146.38,138.44,132.20,
131.07,129.65,129.35,128.55,122.43, 118.99,49.11,41.64,19.23.ESI-MS m/z:335.1[M+H]+;357.2[M+Na]+; 333.1[M-H]-.
[0115] 实施例6-3(R)-N-(3-甲基-1-氧代-1-((吡啶-4-甲基)氨基)丁基-2-基)喹啉-2-甲酰胺的制备
[0116] 收率:65.1%;mp:116.5–128.2℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.96(t, J=5.8Hz,1H),8.73(d,J=9.0Hz,1H),8.61(d,J=8.4Hz,1H),8.49 (dd,J=4.4,1.6Hz,2H),8.18(t,J=7.9Hz,2H),8.11(d,J=7.8 Hz,1H),7.89(t,J=7.0Hz,1H),7.74(t,J=7.0Hz,1H),
7.27(d, J=5.9Hz,2H),4.53(dd,J=9.1,6.4Hz,1H),4.36(t,J=6.2Hz, 2H),2.22(dd,J=13.5,6.8Hz,1H),0.96(t,J=6.5Hz,6H).13C NMR (101MHz,DMSO-d6)δ171.33,163.89,
149.97,149.82,148.63,146.30, 138.65,131.15,129.74,129.41,128.72,128.56,
122.63,118.99,58.26, 41.64,31.78,19.83,18.52.ESI-MS m/z:363.2[M+H]+;385.3[M+Na]+;361.2 [M-H]-.
[0117] 实施例6-4(R)-N-(2-氧代-1-苯基-2-((吡啶-4-甲基)氨基)乙基)喹啉-2- 甲酰胺的制备
[0118] 收率:66.9%;mp:121.4–121.5℃.1H NMR(400MHz,dmso)δ9.30(d, J=7.7Hz,1H),9.20(t,J=5.9Hz,1H),8.64(d,J=8.3Hz,1H),8.48 (d,J=5.7Hz,2H),8.21(t,J=
7.4Hz,2H),8.14(d,J=8.0Hz,1H), 7.93(t,J=7.7Hz,1H),7.78(t,J=7.5Hz,1H),7.60(d,J=7.4Hz, 2H),7.47–7.38(m,3H),7.19(d,J=5.5Hz,2H),5.81(d,J=7.7 Hz,1H),
4.41(d,J=5.8Hz,2H).13C NMR(101MHz,dmso)δ170.24,163.34, 149.91,149.62,148.32,
146.36,139.09,138.71,131.22,129.74,129.48, 129.11,128.80,128.57,128.45,
127.39,122.39,118.86,56.75,41.75. ESI-MS m/z:321.0[M+H]+;343.1[M+Na]+;319.0[M--
H] .
[0119] 实施例6-5 N-(2-氧代-2-((吡啶-3-甲基)氨基)乙基)喹啉-2-甲酰胺的制备[0120] 收率:64.6%;mp:117.2–124.8℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.60(t, J=6.2Hz,1H),9.17(s,1H),8.59(dd,J=16.0,5.0Hz,2H),8.47(dd, J=4.7,1.5Hz,1H),8.16(dd,J=12.1,8.6Hz,2H),8.09(d,J=7.7 Hz,1H),7.92–7.84(m,1H),7.79(d,J=7.8Hz,1H),
7.76–7.67 (m,1H),7.36(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),4.60(d,J=6.4Hz,2H),4.07 (d,J=
6.3Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ168.74,164.78,150.46, 149.47,148.57,146.48,
138.34,135.77,135.46,131.00,129.60,129.30, 128.57,123.94,119.18,41.43,
40.76.ESI-MS m/z:321.0[M+H]+;343.1 [M+Na]+;319.0[M-H]-.
[0121] 实施例6-6(R)-N-(1-氧代-1-((吡啶-3-甲基)氨基)丙基-2-基)喹啉-2-甲酰胺的制备
[0122] 收率:68.7%;mp:116.9–128.5℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(d, J=7.4Hz,1H),8.73(s,1H),8.57(d,J=8.4Hz,1H),8.47(d,J= 20.3Hz,2H),8.15(d,J=8.3Hz,2H),
8.08(d,J=8.0Hz,1H),7.86 (t,J=7.3Hz,1H),7.74–7.63(m,2H),7.34(d,J=5.0Hz,1H),
13
4.74 –4.50(m,1H),4.35(d,J=5.2Hz,2H),1.44(d,J=6.9Hz,3H). C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ172.50,163.73,150.03,149.07,148.55,146.38, 138.45,135.36,135.19,131.08,
129.66,129.35,128.64,128.55,123.90, 118.98,49.02,40.34,19.26.ESI-MS m/z:335.1[M+H]+;357.2[M+Na]+; 333.1[M-H]-.
[0123] 实施例6-7(R)-N-(3-甲基-1-氧代-1-((吡啶-3-甲基)氨基)丁基-2-基)喹啉-2-甲酰胺的制备
[0124] 收率:69.4%;mp:126.4–134.8℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87 (t,J=5.7Hz,1H),8.70(d,J=9.2Hz,1H),8.58(d,J=8.6Hz,1H), 8.49(s,1H),8.43(d,J=3.4Hz,1H),
8.16(dd,J=8.5,2.2Hz,2H), 8.08(d,J=8.1Hz,1H),7.91–7.82(m,1H),7.77–7.64(m,
2H), 7.33(dd,J=7.7,4.8Hz,1H),4.48(dd,J=9.2,6.6Hz,1H),4.34(qd, J=15.1,
5.8Hz,2H),2.15(dd,J=13.5,6.8Hz,1H),0.90(dd,J=6.7,3.5Hz,6H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ171.10,163.84,149.83, 149.28,148.63,146.33,138.63,135.61,135.11,
131.14,129.76,129.42, 128.71,128.55,123.90,118.98,58.22,31.84,19.73,
18.54.ESI-MS m/z: 363.2[M+H]+;385.3[M+Na]+;361.2[M-H]-.
[0125] 实施例6-8(R)-N-(2-氧代-1-苯基-2-((吡啶-3-甲基)氨基)乙基)喹啉-2- 甲酰胺的制备
[0126] 收率:70.5%;mp:128.7–135.2℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.27(d, J=7.7Hz,1H),9.17(t,J=5.9Hz,1H),8.60(d,J=8.5Hz,1H),8.44 (dd,J=4.5,1.5Hz,2H),8.17(dd,J=8.4,4.4Hz,2H),8.09(d,J =8.0Hz,1H),7.88(t,J=7.1Hz,1H),7.73(t,J=
7.0Hz,1H),7.56 (d,J=7.2Hz,2H),7.44–7.34(m,3H),7.15(d,J=5.8Hz,2H),5.79 (d,J=7.7Hz,1H),4.38(d,J=5.8Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6) δ170.25,163.35,149.95,
149.65,148.32,146.37,139.12,131.19,129.74, 129.48,129.11,128.89,128.81,
128.78,128.56,127.41,122.39,118.86, 56.79,41.77.ESI-MS m/z:ESI-MS m/z:397.2[M+H]+;419.3[M+Na]+;395.2 [M-H]-.
[0127] 实施例7-1 N-(1-氧代-1-((吡啶-4-甲基)氨基)丙基-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的制备
[0128] 步骤1(苯并呋喃-2-羰基)丙氨酸乙酯的制备
[0129] 将EDCI(1.1eq)和HOBt(1.1eq)分别加入到合适的苯并呋喃-2-羧酸(A-2) (1eq)在无水DMF中的溶液中。在室温下搅拌2小时,然后加入L-丙氨酸乙酯 (1.1eq)和DIEA(4eq),在75℃下加热7小时,将反应混合物倒入冰水中,用乙酸乙酯萃取,干燥有机相。Na2SO4过夜。最后,通过真空蒸馏得到所需化合物。
[0130] 步骤2(苯并呋喃-2-羰基)丙氨酸的制备
[0131] 将(苯并呋喃-2-羰基)丙氨酸乙酯(7.2mmol)溶于15ml甲醇中,加入2N 氢氧化钠溶液30ml。然后将反应混合物在60℃下搅拌7小时,用薄层色谱法对反应过程进行监测。反应完成后,通过减压除去甲醇,用2N盐酸将pH调节至2-3,过滤并干燥白色固体,得到所需的化合物。
[0132] 步骤3N-(1-氧代-1-((吡啶-4-甲基)氨基)丙基-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的制备[0133] 将PyBOP(1.1eq)和(2-萘基)甘氨酸(1eq)分别添加到DMF中。将混合物在室温下搅拌2小时,然后加入氨甲基4-吡啶(1.1eq)和DIEA(4eq),在80℃下加热7小时,将反应混合物倒入冰水中,用乙酸乙酯萃取,有机相在Na2SO4 上过夜干燥,真空下除去溶剂。将所得固体干燥,得到所需化合物。产物经闪蒸柱层析纯化。收率:63.2%;mp:112.1–125.6℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ8.78(d,J=7.4Hz,1H),8.63(t,J=6.0Hz,1H),8.50(d,J=5.9 Hz,2H),7.79(d,J=7.5Hz,1H),7.71–7.61(m,2H),7.48(t,J= 7.2Hz,1H),7.34(t,J=7.2Hz,
1H),7.27(d,J=5.8Hz,2H),4.54 (t,J=7.2Hz,1H),4.36–4.27(m,2H),1.43(d,J=7.2Hz,
3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ172.77,158.45,154.66,149.88,149.25,148.94, 127.33,
124.15,123.23,122.35,112.26,110.25,109.99,49.18,41.57, 18.33.ESI-MS m/z:ESI-MS m/z:324.1[M+H]+;346.2[M+Na]+;322.1[M-H]-.
[0134] 一、本发明部分产物的药理研究。
[0135] 体外抗真菌活性试验。
[0136] 分别测试目标化合物的抗真菌和抗真菌抗性活性。使用国家临床实验室标准委员会(NCCLS)中描述的标准指南测定体外最小抑制浓度(MIC)。MIC值定义为具有抑制作用的抗菌抑制剂的最低浓度。在实验中,选择FLC和特比萘芬作为阳性对照药物;将所有化合物溶解在DMSO中并连续稀释到生长培养基中。并在35℃培养条件下观察到真菌的日常生长;上述实施例制备的化合物体外抗真菌和耐药真菌活性测试,见表1和表2。
[0137] 表1.部分化合物体外抗真菌活性测试(MIC,μg/ml).
[0138]
[0139] Abbreviations:C.alb.,Candida albicans(ATCC 10231);C.gla.,Candida glabrata(ATCC 0001);C.
[0140] kru,Candida krusei(ATCC 6258);C.tro.,Candida tropicalis(ATCC 1369);A.fum.,Aspergillus fumigatus(KM8001).
[0141] 表2.部分化合物体外抗耐药真菌活性测试(MIC,μg/ml).
[0142]
[0143] 从上述试验结果可以清楚地看出,本发明所要保护的通式I的化合物,具有良好的体外抗真菌活性,因此本发明的化合物具有很好的工业应用前景。
[0144] 本发明中通式I的化合物可单独施用,但通常是和药用载体混合物给予,所述药用载体的选择要根据所需用药途径和标准药物实践,下面分别用该类化合物的各种药物剂型,例如片剂、胶囊剂、注射剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂和软膏剂的制备方法,说明其在制药领域中的新应用。
[0145] 实施例8:片剂
[0146] 用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例5-1化合物为例)10g,按照药剂学一般压片法加辅料20g混匀后,压制成100片,每片重300mg。
[0147] 实施例9:胶囊剂
[0148] 用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例5-1化合物为例)10g,按照药剂学胶囊剂的要求将辅料20g混匀后,装入空心胶囊,每个胶囊重300mg。
[0149] 实施例10:注射剂
[0150] 用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例5-1化合物为例)10g,按照药剂学常规方法,进行活性炭吸附,经0.65μm微孔滤膜过滤后,填入氮气罐制成水针制剂,每只装2mL,共灌装100瓶。
[0151] 实施例11:气雾剂
[0152] 用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例5-1化合物为例)10g,用适量丙二醇溶解后,加入蒸馏水及其他辐料后,制成500mL的澄清溶液即得。
[0153] 实施例12:栓剂
[0154] 用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例5-1化合物为例)10g,将之研细加入甘油适量,研匀后加入已熔化的甘油明胶,研磨均匀,倾入已涂润滑剂的模型中,制得栓剂50颗
[0155] 实施例13:膜剂
[0156] 用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例5-1化合物为例)10g,将聚乙烯醇、药用甘油、水等搅拌膨胀后加热溶解,80目筛网过滤,再将实施例 18化合物加入到滤液中搅拌溶解,涂膜机制膜100片。
[0157] 实施例14:滴丸剂
[0158] 用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例5-1化合物为例)10g,与明胶等基质50g加热熔化混匀后,滴入低温液体石蜡中,制得滴丸1000丸。
[0159] 实施例15:外用搽剂
[0160] 用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例5-1化合物为例)10g,按照常规药剂学方法与乳化剂等辅料2.5g混合研磨,再加蒸馏水至200mL制得。
[0161] 实施例16:软膏剂
[0162] 用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例5-1化合物为例)10g,研细后与凡士林等油性基质500g研匀制得。
[0163] 尽管已经通过特定实施方案描述了本发明,但修改和等价变化对于精通此领域的技术人员而言是显见的,且它们都包含在本发明范围。