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一种9-氨基取代吡啶并吖啶类衍生物及其制备方法和用途   0    0

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专利申请流程有哪些步骤?
专利申请流程图
申请
申请号:指国家知识产权局受理一件专利申请时给予该专利申请的一个标示号码。唯一性原则。
申请日:提出专利申请之日。
2014-09-30
申请公布
申请公布指发明专利申请经初步审查合格后,自申请日(或优先权日)起18个月期满时的公布或根据申请人的请求提前进行的公布。
申请公布号:专利申请过程中,在尚未取得专利授权之前,国家专利局《专利公报》公开专利时的编号。
申请公布日:申请公开的日期,即在专利公报上予以公开的日期。
2015-03-11
授权
授权指对发明专利申请经实质审查没有发现驳回理由,授予发明专利权;或对实用新型或外观设计专利申请经初步审查没有发现驳回理由,授予实用新型专利权或外观设计专利权。
2016-08-24
预估到期
发明专利权的期限为二十年,实用新型专利权期限为十年,外观设计专利权期限为十五年,均自申请日起计算。专利届满后法律终止保护。
2034-09-30
基本信息
有效性 有效专利 专利类型 发明专利
申请号 CN201410522422.5 申请日 2014-09-30
公开/公告号 CN104327075B 公开/公告日 2016-08-24
授权日 2016-08-24 预估到期日 2034-09-30
申请年 2014年 公开/公告年 2016年
缴费截止日
分类号 C07D471/04A61P25/28A61P9/00A61P27/06A61P21/04 主分类号 C07D471/04
是否联合申请 独立申请 文献类型号 B
独权数量 1 从权数量 3
权利要求数量 4 非专利引证数量 0
引用专利数量 0 被引证专利数量 0
非专利引证
引用专利 被引证专利
专利权维持 5 专利申请国编码 CN
专利事件 转让 事务标签 公开、实质审查、授权、权利转移
申请人信息
申请人 第一申请人
专利权人 广西中医药大学 当前专利权人 嘉兴劲境电子商务有限公司
发明人 霍丽妮、陈睿、李培源、苏炜 第一发明人 霍丽妮
地址 广西壮族自治区南宁市青秀区五合大道13号 邮编 530213
申请人数量 1 发明人数量 4
申请人所在省 广西壮族自治区 申请人所在市 广西壮族自治区南宁市
代理人信息
代理机构
专利代理机构是经省专利管理局审核,国家知识产权局批准设立,可以接受委托人的委托,在委托权限范围内以委托人的名义办理专利申请或其他专利事务的服务机构。
北京远大卓悦知识产权代理事务所 代理人
专利代理师是代理他人进行专利申请和办理其他专利事务,取得一定资格的人。
靳浩
摘要
本发明涉及一种9?氨基取代吡啶并吖啶类衍生物及其制备方法和用途,该衍生物的结构式如下:其制备方法包括:由邻溴苯甲酸和8?氨基喹啉制备N?(喹啉基)邻氨基苯甲酸,将上述产物经三氯氧磷关环制得9?氯吡啶并吖啶,将其溶于乙醇中,加入苄胺发生亲核取代反应制备得目标产物。所述衍生物可作为乙酰胆碱酯酶抑制剂,用于治疗阿尔茨海默病和脑血管痴呆等疾病。
  • 摘要附图
    一种9-氨基取代吡啶并吖啶类衍生物及其制备方法和用途
  • 说明书附图:[0008]
    一种9-氨基取代吡啶并吖啶类衍生物及其制备方法和用途
  • 说明书附图:[0010]
    一种9-氨基取代吡啶并吖啶类衍生物及其制备方法和用途
  • 说明书附图:[0030]
    一种9-氨基取代吡啶并吖啶类衍生物及其制备方法和用途
  • 说明书附图:[0041]
    一种9-氨基取代吡啶并吖啶类衍生物及其制备方法和用途
  • 说明书附图:[0043]
    一种9-氨基取代吡啶并吖啶类衍生物及其制备方法和用途
法律状态
序号 法律状态公告日 法律状态 法律状态信息
1 2020-05-01 专利权的转移 登记生效日: 2020.04.14 专利权人由广西中医药大学变更为嘉兴劲境电子商务有限公司 地址由530213 广西壮族自治区南宁市青秀区五合大道13号变更为314500 浙江省嘉兴市桐乡市崇福镇南门工农路1号XC1001-2号
2 2016-08-24 授权
3 2015-03-11 实质审查的生效 IPC(主分类): C07D 471/04 专利申请号: 201410522422.5 申请日: 2014.09.30
4 2015-02-04 公开
权利要求
权利要求书是申请文件最核心的部分,是申请人向国家申请保护他的发明创造及划定保护范围的文件。
1.一种9-氨基取代吡啶并吖啶类衍生物,其特征在于:所述化合物的化学名称为9-苄胺基吡啶并吖啶,其结构式如式Ⅰ所示:

2.如权利要求1所述的一种9-氨基取代吡啶并吖啶类衍生物的制备方法,其特征在于,所述方法包括如下步骤:
1)以邻溴苯甲酸和8-氨基喹啉为原料,碳酸钾和铜粉为催化剂,加入异戊醇作为溶剂,经乌尔曼反应得到式Ⅱ所示化合物N-(喹啉基)邻氨基苯甲酸;
2)式Ⅱ所示化合物以三氯氧磷关环,浓氨水处理后制得式Ⅲ所示化合物9-氯吡啶并吖啶;
3)将式Ⅲ所示化合物溶于溶剂中,加入苄胺回流2h,冷却后,抽滤重结晶即得式Ⅰ所示目标产物9-苄胺基吡啶并吖啶;

3.如权利要求2所述的一种9-氨基取代吡啶并吖啶类衍生物的制备方法,其特征在于,步骤3)中所述溶剂为乙醇、甲醇、乙腈、氯仿中的一种。

4.如权利要求1所述的一种9-氨基取代吡啶并吖啶类衍生物作为制备抑制乙酰胆碱酯酶活性的药物中的用途,其特征在于,所述药物可用来治疗阿尔茨海默病、脑血管痴呆、青光眼和重症肌无力疾病,所述药物可以制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂。
说明书

技术领域

[0001] 本发明涉及医药技术领域,具体涉及一种具有乙酰胆碱酯酶抑制活性的9-氨基取代吡啶并吖啶类衍生物及其制备方法和用途。

背景技术

[0002] 阿尔茨海默病(Alzheimer Disease,AD),又称早老性痴呆,是一种渐进性的神经退化疾病,表现为全面的认知障碍,包括记忆、定位、判断和推理等方面。患者行为异常、社交受到障碍,随着病情的加重,甚至丧失独立生活的能力。由于AD病涉及多种病理过程,使得其病因到目前为此尚未有很确切的说法,其发病机制是个很复杂、多机制、多因素的过程。而乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,AchE),又称胆碱水解酶(acetylcholine hydrolase),其主要的生物学功能是在胆碱能神经突触处通过快速水解神经递质乙酰胆碱(ACh),从而达到中止神经冲动的传递,它是胆碱酯酶家族的主要成员,它的选择性抑制剂可应用于AD病的治疗。
[0003] 盐酸他克林又名四氢氨基吖啶,是美国食品与药物管理局(FDA)批准的第一个用于治疗阿尔茨海默病的胆碱脂酶抑制剂,长期大剂量服用,可使25%-50%的患者病情延缓,并能改善记忆力,减轻淡漠、抑郁等行为异常。具有抑制乙酰胆碱酯酶活性的吖啶衍生物用于AD病的治疗成为热点研究领域之一。经过大量研究,目前获得FDA许可的用于治疗AD病的胆碱脂酶抑制剂除了他克林外,也只有多奈哌齐、利斯的明与加兰他敏。且以上四种应用于临床的胆碱脂酶抑制剂大多存在半衰期短,较严重的外周胆碱能系统副作用等缺点,不利于患者长期服用。因此开发新一类的乙酰胆碱酯酶抑制剂对于治疗AD病及丰富药物市场具有深远的影响。

发明内容

[0004] 本发明在天然吖啶母核的基础上并接吡啶环,提供一种9-氨基取代吡啶并吖啶类衍生物及其制备方法和用途。
[0005] 本发明解决上述技术问题的技术方案如下:
[0006] 一种9-氨基取代吡啶并吖啶类衍生物,其化学名称为9-苄胺基吡啶并吖啶,其结构式如式Ⅰ所示:
[0007]
[0008] 一种9-氨基取代吡啶并吖啶类衍生物的制备方法,包括如下步骤:
[0009]
[0010] 1)以邻溴苯甲酸和8-氨基喹啉为原料,碳酸钾和铜粉为催化剂,加入异戊醇作为溶剂,经乌尔曼反应得到式Ⅱ所示化合物N-(喹啉基)邻氨基苯甲酸;
[0011] 2)式Ⅱ所示化合物以三氯氧磷关环,浓氨水处理后制得式Ⅲ所示化合物9-氯吡啶并吖啶;
[0012] 3)将式Ⅲ所示化合物溶于溶剂中,加入苄胺回流2h,冷却后,抽滤重结晶即得式Ⅰ所示目标产物9-苄胺基吡啶并吖啶。
[0013] 其中,步骤3)中所述所述溶剂可为乙醇、甲醇、乙腈、氯仿中的一种。
[0014] 本发明制备的9-氨基取代吡啶并吖啶类衍生物经过1H NMR核磁共振谱、快原子轰击质谱、熔点等测试后,解析确证其化学结构为式Ⅰ所示的化合物。
[0015] 本发明提供所述具有式Ⅰ结构的9-氨基取代吡啶并吖啶类衍生物在制备抑制乙酰胆碱酯酶活性的药物中的用途,所述药物可用来治疗阿尔茨海默病、脑血管痴呆、青光眼或重症肌无力疾病,所述药物可以制成药学上的常见剂型,包括注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂。
[0016] 本发明制备的具有式Ⅰ结构的9-氨基取代吡啶并吖啶类衍生物经过体外乙酰胆碱酯酶抑制活性的测定,证明所述9-氨基取代吡啶并吖啶类衍生物具有强的乙酰胆碱酯酶抑制活性。本发明提供的化合物制备方法简单,原料易得,效果好,为研究开发新的治疗阿尔茨海默病和脑血管痴呆等疾病药物提供了新的思路。

实施方案

[0017] 下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明,但本发明并不局限于此。
[0018] 实施例1 9-苄胺基吡啶并吖啶的制备
[0019] 1)在250ml三颈瓶中,加入邻溴苯甲酸5.20g(26mmol)、8-氨基喹啉(34mmol)、碳酸钾7.5g(36.2mmol)和铜粉0.3g(4.7mmol),再加入30ml异戊醇作为溶剂,140℃回流搅拌2h。反应结束后,减压蒸除溶剂,所得残留物加600ml水,80℃下反应20min,趁热过滤,洗涤滤饼,合并水层,水层用浓盐酸酸化至pH=2,析出大量淡绿色沉淀,抽滤,所得固体用氯仿重结晶,得到化合物N-(喹啉基)邻氨基苯甲酸(式Ⅱ),产率51%;
[0020] 2)在100ml圆底烧瓶中,加入式Ⅱ所示化合物(18mol)及14.37ml三氯氧磷,于15min内油浴上将反应物加热至85~90℃。当发生剧烈反应时,立即撤去热浴。若反应过于猛烈,可用冷水冷却烧瓶,待沸腾趋缓,油浴温度升高至135~140℃,反应2h。反应结束后,减压蒸除过量三氯氧磷,剩余物在冷却后倾入充分搅拌的浓氨水、碎冰和氯仿的混合物中,用氯仿和氨水混合物洗涤烧瓶,30min后不再有未溶解的固体物,分离出氯仿层,水层继续用氯仿萃取,合并氯仿提取液,无水氯化钙干燥过夜,过滤,蒸除溶剂,得到化合物9-氯吡啶并吖啶(式Ⅲ),产率35%;
[0021] 3)在100ml圆底烧瓶中,加入式Ⅲ所示化合物(2mmol)及50ml无水乙醇,回流溶解后加入苄胺(2mmol),反应2h后,冷却至室温,有黄色固体析出,抽滤后重结晶得到目标产物(式Ⅰ),产率58%。
[0022] 实施例2本发明所述化合物的鉴定及分析
[0023] 按上述方法制得的9-氨基取代吡啶并吖啶类衍生物经过1H NMR核磁共振谱、快原子轰击质谱、熔点等测试后,解析确证其化学结构。
[0024] 理化性质如下:
[0025] 1)外观:淡黄色粉末
[0026] 2)熔点:201~204℃
[0027] 3)分子量:335.4
[0028] 4)分子式:C23H17N3,结构式如下式所示:
[0029]
[0030] 5)快原子轰击质谱(FAB-MS):m/z:336[M+H]+。
[0031] 6)1H NMR核磁共振谱:样品溶于氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)中,在400MHz下进行测定,所得谱图数据为:δ:8.81(d,1H,J=8.4,-ArH),8.34(d,1H,J=8.4,-ArH),8.24(t,J=9.3Hz,2H,ArH),8.02(d,J=8.9Hz,2H,ArH),7.93~7.75(m,1H,ArH),7.54(dd,J=9.5,
2.7Hz,2H,ArH),7.36~7.47(m,1H,-ArH),7.32(s,1H,ArH),7.21(d,J=8.9Hz,2H,ArH),
6.88(d,J=2.6Hz,1H,ArH),4.68(s,1H,-NH),4.01(m,2H,-CH2).
[0032] 实施例3体外乙酰胆碱酯酶抑制活性的测定
[0033] 应用Ellman(Ellman,G.L .;Courtney,K.D.;Andres ,V.;et al.Biochem.Pharmacol.1961,7,88.)的方法测试化合物对乙酰胆碱酯酶抑制的IC50值。所有测试都是用Microplate reader ELX808TM型酶标仪(美国BioTek公司),在37℃条件下测定。数据分析软件使用Origin软件进行数据处理,使用氢溴酸加兰他敏作为对照品。
[0034] 实验方法:
[0035] 1)抑制剂储备液的配制:所测试的抑制剂配成10mM的DMSO溶液。
[0036] 2)酶储备液的配制:乙酰胆碱酯酶(从电鳗中提取)购自Sigma公司;用pH=8.0的
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