[0017] 下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明,但本发明并不局限于此。
[0018] 实施例1 9-苄胺基吡啶并吖啶的制备
[0019] 1)在250ml三颈瓶中,加入邻溴苯甲酸5.20g(26mmol)、8-氨基喹啉(34mmol)、碳酸钾7.5g(36.2mmol)和铜粉0.3g(4.7mmol),再加入30ml异戊醇作为溶剂,140℃回流搅拌2h。反应结束后,减压蒸除溶剂,所得残留物加600ml水,80℃下反应20min,趁热过滤,洗涤滤饼,合并水层,水层用浓盐酸酸化至pH=2,析出大量淡绿色沉淀,抽滤,所得固体用氯仿重结晶,得到化合物N-(喹啉基)邻氨基苯甲酸(式Ⅱ),产率51%;
[0020] 2)在100ml圆底烧瓶中,加入式Ⅱ所示化合物(18mol)及14.37ml三氯氧磷,于15min内油浴上将反应物加热至85~90℃。当发生剧烈反应时,立即撤去热浴。若反应过于猛烈,可用冷水冷却烧瓶,待沸腾趋缓,油浴温度升高至135~140℃,反应2h。反应结束后,减压蒸除过量三氯氧磷,剩余物在冷却后倾入充分搅拌的浓氨水、碎冰和氯仿的混合物中,用氯仿和氨水混合物洗涤烧瓶,30min后不再有未溶解的固体物,分离出氯仿层,水层继续用氯仿萃取,合并氯仿提取液,无水氯化钙干燥过夜,过滤,蒸除溶剂,得到化合物9-氯吡啶并吖啶(式Ⅲ),产率35%;
[0021] 3)在100ml圆底烧瓶中,加入式Ⅲ所示化合物(2mmol)及50ml无水乙醇,回流溶解后加入苄胺(2mmol),反应2h后,冷却至室温,有黄色固体析出,抽滤后重结晶得到目标产物(式Ⅰ),产率58%。
[0022] 实施例2本发明所述化合物的鉴定及分析
[0023] 按上述方法制得的9-氨基取代吡啶并吖啶类衍生物经过1H NMR核磁共振谱、快原子轰击质谱、熔点等测试后,解析确证其化学结构。
[0024] 理化性质如下:
[0025] 1)外观:淡黄色粉末
[0026] 2)熔点:201~204℃
[0027] 3)分子量:335.4
[0028] 4)分子式:C23H17N3,结构式如下式所示:
[0029]
[0030] 5)快原子轰击质谱(FAB-MS):m/z:336[M+H]+。
[0031] 6)1H NMR核磁共振谱:样品溶于氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)中,在400MHz下进行测定,所得谱图数据为:δ:8.81(d,1H,J=8.4,-ArH),8.34(d,1H,J=8.4,-ArH),8.24(t,J=9.3Hz,2H,ArH),8.02(d,J=8.9Hz,2H,ArH),7.93~7.75(m,1H,ArH),7.54(dd,J=9.5,
2.7Hz,2H,ArH),7.36~7.47(m,1H,-ArH),7.32(s,1H,ArH),7.21(d,J=8.9Hz,2H,ArH),
6.88(d,J=2.6Hz,1H,ArH),4.68(s,1H,-NH),4.01(m,2H,-CH2).
[0032] 实施例3体外乙酰胆碱酯酶抑制活性的测定
[0033] 应用Ellman(Ellman,G.L .;Courtney,K.D.;Andres ,V.;et al.Biochem.Pharmacol.1961,7,88.)的方法测试化合物对乙酰胆碱酯酶抑制的IC50值。所有测试都是用Microplate reader ELX808TM型酶标仪(美国BioTek公司),在37℃条件下测定。数据分析软件使用Origin软件进行数据处理,使用氢溴酸加兰他敏作为对照品。
[0034] 实验方法:
[0035] 1)抑制剂储备液的配制:所测试的抑制剂配成10mM的DMSO溶液。
[0036] 2)酶储备液的配制:乙酰胆碱酯酶(从电鳗中提取)购自Sigma公司;用pH=8.0的