[0012] 本发明的目的在于针对现有技术中的缺陷，通过新的易得的工业原料制得新型中间体，再通过常见的手性诱导胺化试剂R-叔丁基亚磺酰胺，获得目标化合物的手性中心。该方法具有原料易得、工艺简洁、经济环保且适合工业化生产等优点。
[0013] 为实现上述发明目的，本发明采用了如下主要技术方案：一种抗血小板药物AZD6482(I)的制备方法，
[0014]
[0015] 丙醛在甲醇钠、氢化钠或二异丙基胺基锂(LDA)作用下与甲酸甲酯、甲酸乙酯或甲酸异丙酯发生亲核取代反应，继而与乙酰基乙酰胺发生环合反应一制得3-乙酰基-5-甲基-2-吡啶酮(II)；所述3-乙酰基-5-甲基-2-吡啶酮(II)在氯化剂作用下发生氯化反应得到2-氯-3-乙酰基-5-甲基吡啶(III)；所述2-氯-3-乙酰基-5-甲基吡啶(III)与二[二(三甲基硅基)氮]锌和三(二亚苄基丙酮)二钯或甲酰胺和硫酸铜发生氨基取代反应制得2-氨基-3-乙酰基-5-甲基吡啶(IV)；所述2-氨基-3-乙酰基-5-甲基吡啶(IV)与4，4’-(1，3-二氧代-1，3-丙烷二基)二吗啉(V)在对甲苯磺酸的催化作用下发生环合反应二得到9-乙酰基-7-甲基-
2-(吗啉-4-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(VI)；所述9-乙酰基-7-甲基-2-(吗啉-4-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(VI)在手性诱导胺化试剂R-叔丁基亚磺酰胺(VII)和四乙氧基钛的催化作用下发生胺化反应，再经还原反应得到9-(1R-氨基乙基)-7-甲基-2-(吗啉-4-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(VIII)；所述9-(1R-氨基乙基)-7-甲基-2-(吗啉-
4-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(VIII)在催化剂、助催化剂和碱促进剂作用下与式IX化合物发生缩合反应制得式X化合物；
[0016]
[0017] 其中：式IX化合物中的X为氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)，R为氢(H)、甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基(n-Pr)、异丙基(i-Pr)、烯丙基(allyl)、正丁基(n-Bu)或叔丁基(t-Bu)；
[0018] 其中：当R为氢时，式X化合物为AZD6482(I)；
[0019] 当R不为氢时，式X化合物2-[[(1R)-1-[7-甲基-2-(吗啉-4-基)-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基]乙基]氨基]苯甲酸酯在碱促进剂作用下发生酯水解反应制得AZD6482(I)。
[0020]
[0021] 其中：式V化合物4，4’-(1，3-二氧代-1，3-丙烷二基)二吗啉的结构式为：
[0022]
[0023] 其中：式VII的手性诱导试剂R-叔丁基亚磺酰胺的结构式为：
[0024]
[0025] 此外，本发明还提出如下附属技术方案：
[0026] 所述氯化反应的氯化剂为二氯亚砜、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷或三氯氧磷，优选三氯氧磷；以及所述氯化反应的溶剂为甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或二甲亚砜，优选二氯甲烷或二甲亚砜。
[0027] 所述二[二(三甲基硅基)氮]锌(Zn[N(SiMe3)2]2)和三(二亚苄基丙酮)二钯[Pd2(dba)3]催化的氨基取代反应溶剂为甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈或四氢呋喃，优选四氢呋喃；以及所述该氨基取代反应的助催化剂为三苯基膦、三叔丁基磷、二苯基-2-吡啶基膦、三(邻甲苯基)膦或二(二苯基膦基)甲烷，优选三苯基膦或三叔丁基磷。
[0028] 所述甲酰胺和硫酸铜催化的氨基取代反应的溶剂为甲酰胺；以及所述该氨基取代反应的助催化剂为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠或碳酸铯，优选碳酸钾或碳酸铯。
[0029] 所述环合反应(二)原料2-氨基-3-乙酰基-5-甲基吡啶(IV)与4，4’-(1，3-二氧代-1，3-丙烷二基)二吗啉(V)的投料摩尔比为1∶1-2，优选1∶1.3-1.6；以及所述环合反应二的溶剂为甲苯、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲苯、苯甲醚或二苯醚，优选甲苯；以及所述环合反应二的温度为100-200℃，优选110-130℃。
[0030] 所述手性胺化反应原料9-乙酰基-7-甲基-2-(吗啉-4-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(VI)与手性胺化剂R-叔丁基亚磺酰胺(VII)的投料摩尔比为1∶0.5-1.5，优选1∶0.8-0.9；以及所述胺化反应温度为25-100℃，优选60-75℃；以及所述胺化反应的溶剂为乙腈、二氯甲烷、甲苯、2-甲基四氢呋喃或四氢呋喃，优选四氢呋喃。
[0031] 所述还原反应的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠、9-硼双环(3，3，1)-壬烷(9-BBN)、四氢铝锂、硼烷·二甲硫醚(BH3·SMe2)或红铝，优选硼氢化钠或氰基硼氢化钠；以及所述还原反应的温度为0-50℃，优选20-30℃；以及所述还原反应的溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、二氧六环或甲苯，优选四氢呋喃或甲苯。
[0032] 所述缩合反应的催化剂为碘化亚铜、碘化亚锌、氯化亚锡、氯化钯、醋酸钯或三(二亚苄基丙酮)二钯，优选三(二亚苄基丙酮)二钯或碘化亚铜；以及所述缩合反应的助催化剂为三苯基膦、三(邻甲苯基)膦、三叔丁基膦、二苯基-2-吡啶基膦、1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁、N-甲基苯甘氨酸或L-脯氨酸，优选1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁或L-脯氨酸；以及所述缩合反应的碱促进剂为碳酸铯、氢氧化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠、氨基钠、正丁基锂或苯基锂，优选叔丁醇钾或碳酸钾；以及所述缩合反应的温度50-150℃，优选110-130℃；以及所述缩合反应的溶剂为乙醇、四氢呋喃、乙腈、甲苯、乙腈、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮，优选N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜。
[0033] 所述酯水解反应的碱促进剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠或乙醇钠，优选氢氧化钠或甲醇钠；以及所述酯水解反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、四氢呋喃、乙腈，或前述任两种溶剂所组成的混合溶剂，优选甲醇和四氢呋喃的混合溶剂；以及所述酯水解反应温度为0-90℃，优选40-60℃。
[0034] 相比于现有技术，本发明所涉及的AZD6482(I)的制备方法，具有原料易得、工艺简洁和环保经济等特点，故而利于该原料药的工业化生产，促进其经济技术的发展。
