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一种替诺福韦的制备方法 0 0

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申请进展

基本信息

申请人信息

代理人信息

摘要

法律状态

权利要求

说明书

专利申请流程有哪些步骤？

申请

申请号：指国家知识产权局受理一件专利申请时给予该专利申请的一个标示号码。唯一性原则。

申请日：提出专利申请之日。

2013-07-12

申请公布

申请公布指发明专利申请经初步审查合格后，自申请日（或优先权日）起18个月期满时的公布或根据申请人的请求提前进行的公布。

申请公布号：专利申请过程中，在尚未取得专利授权之前，国家专利局《专利公报》公开专利时的编号。

申请公布日：申请公开的日期，即在专利公报上予以公开的日期。

2013-12-18

授权

授权指对发明专利申请经实质审查没有发现驳回理由，授予发明专利权；或对实用新型或外观设计专利申请经初步审查没有发现驳回理由，授予实用新型专利权或外观设计专利权。

2015-08-05

预估到期

发明专利权的期限为二十年，实用新型专利权期限为十年，外观设计专利权期限为十五年，均自申请日起计算。专利届满后法律终止保护。

2033-07-12

基本信息

有效性	有效专利	专利类型	发明专利
申请号	CN201310291680.2	申请日	2013-07-12
公开/公告号	CN103396443B	公开/公告日	2015-08-05
授权日	2015-08-05	预估到期日	2033-07-12
申请年	2013年	公开/公告年	2015年
缴费截止日
分类号	C07F9/6561 、C07F9/6512	主分类号	C07F9/6561
是否联合申请	联合申请	文献类型号	B
独权数量	1	从权数量	5
权利要求数量	6	非专利引证数量	4
引用专利数量	2	被引证专利数量	0
非专利引证	1、Jay F. Larrow等.Kinetic resolution of terminal epoxides via highly regisoselective and enantioselective ring opening with TMSN3. An efficient, catalytic route to 1,2-amino alcohols..《J.Am.Chem.Soc.》.1996,第118卷(第31期),第7421页方案3.; 2、Michal Cesnek 等.Synthesis of guanidino analogues of PMPDAP.《Bioorganic & Medicinal Chemistry》.2008,第16卷(第2期),第965-980页.; 3、Arlen L.Jeffery等.Synthesis of Acyclic Nucleoside and Nucleotide Analogues from Amino Acids:A Convenient Approach to a PMEA±PMPA Hybrid.《Tetrahedron》.2000,第56卷(第29期),第5077-5083页.; 4、Antonín HOLÝ 等.SYNTHESIS AND CYTOSTATIC ACTIVITY OF N-[2-(PHOSPHONOMETHOXY)ALKYL] DERIVATIVES OF N6-SUBSTITUTED ADENINES,2,6-DIAMINOPURINES AND RELATED COMPOUNDS.《Collect.Czech.Chem.Commun》.2001,第66卷(第10期),第1545-1592页.;
引用专利	CN101906119A、WO2010/026603A2	被引证专利
专利权维持	7	专利申请国编码	CN
专利事件	转让	事务标签	公开、实质审查、授权、权利转移

申请人信息

申请人	苏州明锐医药科技有限公司、许学农	第一申请人	苏州明锐医药科技有限公司
专利权人	苏州明锐医药科技有限公司,许学农	当前专利权人	淮北市儒伽医疗科技有限公司
发明人	许学农	第一发明人	许学农
地址	江苏省苏州市工业园区联丰商业广场1幢1305室	邮编	215000
申请人数量	2	发明人数量	1
申请人所在省	江苏省	申请人所在市	江苏省苏州市

代理人信息

代理机构

专利代理机构是经省专利管理局审核，国家知识产权局批准设立，可以接受委托人的委托，在委托权限范围内以委托人的名义办理专利申请或其他专利事务的服务机构。

苏州慧通知识产权代理事务所

代理人

专利代理师是代理他人进行专利申请和办理其他专利事务，取得一定资格的人。

丁秀华

摘要

本发明揭示了一种替诺福韦(Tenofovir，I)的制备方法，其制备步骤包括：4,6-二氯-5-硝基嘧啶(II)和(R)-1-氨基-2-(二乙氧基磷酰甲氧基)丙烷(III)缩合生成(R)-4-{N-[2-(二乙氧基磷酰甲氧基)丙基]氨基}-5-硝基-6-氯嘧啶(IV)，中间体(IV)经还原环合生成(R)-1-(6-氯嘌呤-9-基)-2-(二乙氧基磷酰甲氧基)丙烷(V)，中间体(V)经过氨解生成(R)-1-(6-氨基嘌呤-9-基)-2-(二乙氧基磷酰甲氧基)丙烷(VI)，中间体(VI)经水解反应制得替诺福韦(I)。该制备方法原料易得，工艺简洁，副反应少，适合工业化生产。

摘要附图

法律状态

序号	法律状态公告日	法律状态	法律状态信息
1	2020-12-08	专利权的转移	登记生效日: 2020.11.26 专利权人由泾县谷声信息科技有限公司变更为淮北市儒伽医疗科技有限公司地址由242000 安徽省宣城市泾县泾川镇财富南路高架桥下变更为235100 安徽省淮北市濉溪县濉溪镇乾隆湖工业园
2	2015-08-05	授权
3	2013-12-18	实质审查的生效	IPC(主分类): C07F 9/6561 专利申请号: 201310291680.2 申请日: 2013.07.12
4	2013-11-20	公开

权利要求

权利要求书是申请文件最核心的部分，是申请人向国家申请保护他的发明创造及划定保护范围的文件。

1.一种替诺福韦(I)的制备方法，
其特征在于所述制备方法，其制备步骤包括：4,6-二氯-5-硝基嘧啶(II)和(R)-1-氨基-2-(二乙氧基磷酰甲氧基)丙烷(III)进行缩合反应生成(R)-4-{N-[2-(二乙氧基磷酰甲氧基)丙基]氨基}-5-硝基-6-氯嘧啶(IV)，所述(R)-4-{N-[2-(二乙氧基磷酰甲氧基)丙基]氨基}-5-硝基-6-氯嘧啶(IV)经还原环合反应生成(R)-1-(6-氯嘌呤-9-基)-2-(二乙氧基磷酰甲氧基)丙烷(V)，所述(R)-1-(6-氯嘌呤-9-基)-2-(二乙氧基磷酰甲氧基)丙烷(V)经过氨解反应生成(R)-1-(6-氨基嘌呤-9-基)-2-(二乙氧基磷酰甲氧基)丙烷(VI)，所述(R)-1-(6-氨基嘌呤-9-基)-2-(二乙氧基磷酰甲氧基)丙烷(VI)经水解反应制得替诺福韦(I)。

2.如权利要求1所述替诺福韦(I)的制备方法，其特征在于：所述4,6-二氯-5-硝基嘧啶(II)和(R)-1-氨基-2-(二乙氧基磷酰甲氧基)丙烷(III)进行缩合反应的投料摩尔比为1:0.85-2.0。

3.如权利要求1所述替诺福韦(I)的制备方法，其特征在于：所述4,6-二氯-5-硝基嘧啶(II)和(R)-1-氨基-2-(二乙氧基磷酰甲氧基)丙烷(III)进行缩合反应的促进剂为碱金属或碱土金属的氢氧化物、碱金属或碱土金属的氢化物、碱金属的碳酸盐、碱金属的碳酸氢盐或碱金属的醇盐。

4.如权利要求1所述替诺福韦(I)的制备方法，其特征在于：所述还原环合反应的还原剂为锌粉、铁粉、保险粉、水合肼或氢气。

5.如权利要求1所述替诺福韦(I)的制备方法，其特征在于：所述还原环合反应的环合剂为甲酸、甲酸甲酯、甲酸乙酯或甲酰胺。

6.如权利要求1所述替诺福韦(I)的制备方法，其特征在于：所述氨解反应的氨化剂为氨水或液氨。

说明书

技术领域

[0001] 本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种替诺福韦的制备方法。

背景技术

[0002] 替诺福韦酯富马酸盐(Tenofovir disoproxil fumarate,Tenofovir,TDF)是由美国吉尔德(Gilead Sciences)公司研发的用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)和乙肝病毒(HBV)感染的新药。于2001年获准在美国上市，商品名为韦瑞德(Viread)。全球已有包括中国在内的超过100个国家批准替诺福韦用于艾滋病的治疗。此外，2008年美国食品药品管理局(FDA)批准了替诺福韦酯用于治疗慢性乙型肝炎的新适应症。目前，已经有30多个国家和地区获得了该新型适应症的批准。2011年中国食品药品监督管理局(SFDA)批准替诺福韦酯治疗慢性乙型肝炎的新药临床试验，该药在中国的注册和批准，将给中国的慢性乙肝患者带来新的治疗选择。

[0003] 替诺福韦酯为单磷酸腺苷的无环核苷磷酸二酯类似物，属于核苷酸类逆转录酶抑制剂。替诺福韦是前药，化学名称为：(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤。

[0004]

[0005] 吉尔德公司原研的美国专利第US5935946号和第US5922695号报道了以腺嘌呤和S-缩水甘油经催化氢化、成环偶联及酯化水解等反应制得替诺福韦酯。对于手性羟基的引入，中国专利第CN102899367号、第CN102863445号、第CN102295660号、第CN101906119号和第CN101648974号等报道了以手性氯丙醇、(R)-环氧丙烷、(R)-乳酸酯及(R)-1,2-丙二醇为原料，分别与腺嘌呤发生缩合反应生成(R)-1-(6-氨基嘌呤-9-基)-2-丙醇(VII)的方法。中国专利第CN102060876号和第CN101870713号报道了以(R)-碳酸丙烯酯为原料与腺嘌呤缩合生成中间体(VII)的方法。除此以外，在缩合、酯化及水解反应的先后顺序和氨基、羟基等官能团的保护方法上也有较多的研究报道。

[0006]

[0007] 综上所述，尽管制备替诺福韦及酯的方法多种多样，但其母核原料均为腺嘌呤。因而在发生缩合反应时，或者需要将氨基保护，或者需要通过不同的催化剂来增强其反应的选择性。所以现有工艺普遍步骤较多，且质量难以控制。《Organic Process Research & Development》2010年，第14期,第1194–1201页研究报道了多种已有的工艺制备方法，指出现有以腺嘌呤为起始原料的合成工艺过程中，在生成中间体(R)-1-(6-氨基嘌呤-9-基)-2-丙醇(VII)的同时，还会不同程度地产生工艺杂质(VIII)和(IX)。

[0008]

发明内容

[0009] 为了克服现有技术中的缺陷，本发明的目的在于按照绿色化学的合成理念，提供一种新型的替诺福韦(I)的制备方法，该制备方法具有原料易得、工艺简洁、成本较低和质量可控等特点，故而利于该原料药的工业化生产，促进其经济技术的发展。

[0010] 为了实现上述发明目的，本发明所提供的主要技术方案如下：一种替诺福韦(I)的制备方法，

[0011]

[0012] 所述制备方法，其制备步骤包括：4,6-二氯-5-硝基嘧啶(II)和(R)-1-氨基-2-(二乙氧基磷酰甲氧基)丙烷(III)进行缩合反应生成(R)-4-{N-[2-(二乙氧基磷酰甲氧基)丙基]氨基}-5-硝基-6-氯嘧啶(IV)，中间体(IV)经还原环合反应生成(R)-1-(6-氯嘌呤-9-基)-2-(二乙氧基磷酰甲氧基)丙烷(V)，中间体(V)经过氨解反应生成(R)-1-(6-氨基嘌呤-9-基)-2-(二乙氧基磷酰甲氧基)丙烷(VI)，中间体(VI)经水解反应制得替诺福韦(I)。

[0013]

[0014] 此外，本发明还包括如下附属技术方案：

[0015] 所述4,6-二氯-5-硝基嘧啶(II)和(R)-1-氨基-2-(二乙氧基磷酰甲氧基)丙烷(III)进行缩合反应的投料摩尔比为1:0.85-2.0，优选1:1-1.3。

[0016] 所述4,6-二氯-5-硝基嘧啶(II)和(R)-1-氨基-2-(二乙氧基磷酰甲氧基)丙烷(III)进行缩合反应的促进剂为碱金属或碱土金属的氢氧化物、碱金属或碱土金属的氢化物、碱金属的碳酸盐、碱金属的碳酸氢盐或碱金属的醇盐，优选氢化钠、叔丁醇钾或叔丁醇镁。

[0017] 所述还原环合反应的还原剂为锌粉、铁粉、保险粉、水合肼或催化加氢，优选锌粉或保险粉。

[0018] 所述还原环合反应的环合剂为甲酸、甲酸甲酯、甲酸乙酯或甲酰胺，优选甲酸。

[0019] 所述氨解反应的氨化剂为氨水或液氨。

[0020] 相比于现有技术，本发明所涉及的替诺福韦的制备方法，具有原料易得、工艺简洁、成本较低和质量可控等特点，故而利于该原料药的工业化生产，促进其经济技术的发展。

实施方案

[0021] 以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明，其中4,6-二氯-5-硝基嘧啶(II)的合成参见《中国医药工业杂志》2012年、第43卷8期第654-661页；(R)-1-氨基-2-(二乙氧基磷酰甲氧基)丙烷(III)的制备方法及由(R)-1-(6-氨基嘌呤-9-基)-2-(二乙氧基磷酰甲氧基)丙烷(VI)的水解制得替诺福韦(I)的过程可参考《Drugs of the Future》1998年、第23卷12期1279-1286页的方法。

[0022] 实施例一：

[0023] 于反应瓶中加入4,6-二氯-5-硝基嘧啶(II)(1.93g，10mmol)和N,N-二甲基甲酰胺20mL，室温搅拌至溶解。降温至0-5℃，分批加入叔丁醇钾(2.8g,2.5eq)，同时滴加(R)-1-氨基-2-(二乙氧基磷酰甲氧基)丙烷(III)(2.93g,13mmol)的DMF溶液。缓慢升至室温，搅拌5～7小时。加入二氯甲烷，蒸馏水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，粗品用甲苯重结晶得到类白色固体(R)-4-{N-[2-(二乙氧基磷酰甲氧基)丙基]氨基}-5-硝基-6-氯嘧啶(IV)3.1g，收率为81.2％。

[0024] 实施例二：

1一种异戊烯基二苯乙烯及其在制备治疗炎症性疾病药物中的用途 2波罗蜜中的异戊烯基黄酮类化合物及其抗骨质疏松新用途 3一种磁共振成像对比剂钆布醇的制备方法 4铁皮石斛叶中的一种联苄类衍生物及其制备方法和用途 5一种用于治疗肿瘤的钌（III）络合物的制备方法 6二色波罗蜜中的二苯乙烯类化合物及其在制备治疗炎症性疾病药物中的用途 7一种异戊烯基芪及其在制备治疗炎症性疾病药物中的用途 8二色波罗蜜中的一种二苯乙烯衍生物及其在制备治疗炎症性疾病药物中的用途 9吖啶衍生物及其制备方法和作为抗血管生成药物中的用途 107-对甲苯氨基苯并[c]吖啶盐酸盐及其制备方法和用途