对野生型肺癌肿瘤细胞具有杀伤性能的厄洛替尼衍生物及其制备方法   0    0

本发明公开了一种对野生型细胞具有杀伤性能的厄洛替尼衍生物及其制备方法，属于药物合成技术领域。本发明的技术方案要点为：该厄洛替尼衍生物具有结构 其中n为1或2，其中n为1或2，R1和R2和R3和R4为不同的取代基。本发明以3,4‑二(2‑甲氧基乙养基)苯甲酸乙酯为原料，经过六步反应得到得到了一系列结构新颖的厄洛替尼‑1,2,3‑三氮唑类化合物；该类化合物对IDO1具有良好的抑制作用，1,2,3‑三氮唑结构能够与血红素中的Fe离子形成比较强烈的作用效果，竞争性的抑制IDO1酶活；该类化合物对野生型肺癌肿瘤细胞具有良好的抑制作用，同时对突变型肺癌肿瘤细胞也具有抑制作用，比厄洛替尼具有显著的肿瘤细胞抑制活性普遍性。

1.一种对野生型肺癌肿瘤细胞具有杀伤性能的厄洛替尼衍生物及其制备方法，其特征在于该厄洛替尼衍生物的结构式为：
其中n为0，1或2，R1和R2和R3和R4为不同的取代
基。

2.根据权利要求1所述的一种对野生型肺癌肿瘤具有杀伤性能的厄洛替尼衍生物，其特征在于该厄洛替尼衍生物的具体制备步骤为：
(1)由3,4‑二(2‑甲氧基乙养基)苯甲酸乙酯经碘化反应得到6‑碘‑3,4‑二(2‑甲氧基乙养基)苯甲酸乙酯；
(2)、6‑碘‑3,4‑二(2‑甲氧基乙养基)苯甲酸乙酯氨基取代得到4,5‑二(2‑甲氧基乙养基)‑2氨基苯甲酸乙酯盐酸盐；
(3)、4,5‑二(2‑甲氧基乙养基)‑2氨基苯甲酸乙酯盐酸盐经环合得到6,7‑二(2‑甲氧基乙氧基)喹唑啉‑4‑酮；
(4)、6,7‑二(2‑甲氧基乙氧基)喹唑啉‑4‑酮氯化得到6,7‑二(2‑甲氧基乙氧基)喹唑啉‑4‑氯；
(5)、6,7‑二(2‑甲氧基乙氧基)喹唑啉‑4‑氯取代得到厄洛替尼；
(6)、厄洛替尼与叠氮类化合物反应得到目标化合物。

3.根据权利要求1所述的厄洛替尼衍生物的制备方法，其特征在于：步骤(1)为：把一定量的3,4‑二(2‑甲氧基乙养基)苯甲酸乙酯溶于二氯乙烷中，在室温条件下搅拌均匀后加入N‑碘代丁二酰亚胺，然后在室温反应至原料反应完全，过滤反应液，滤液倒入冰水中，加入饱和的氢氧化钠溶液，分出有机相，有机相再用稀盐酸溶液调节pH为中性，再次分出有机相，用无水硫酸镁干燥后浓缩得到6‑碘‑3,4‑二(2‑甲氧基乙养基)苯甲酸乙酯；所诉的3,4‑二(2‑甲氧基乙养基)苯甲酸乙酯与N‑碘代丁二酰亚胺的投料量摩尔比为1:1.1～2。

4.根据权利要求1所述的厄洛替尼衍生物的制备方法，其特征在于：步骤(2)为：在带有分水器的密闭的反应瓶中，把一定量的6‑碘‑3,4‑二(2‑甲氧基乙养基)苯甲酸乙酯和三(三苯基膦)氯化钴和1,8‑二氮杂二环十一碳‑7‑烯和碳酸铯加入到无水甲苯中，搅拌均匀后，通过氮气对反应瓶置换三次气体，然后缓慢升温至回流，回流搅拌反应一段时间后降至室温，缓慢滴加溶有叠氮基三甲基硅烷和碘化钾的甲苯溶液，滴加完后升温至70℃，保持该温度反应一段时间可以明显观察到反应液的颜色加深，由此可以判断苯环上的碘被置换，通过观察反应液颜色固定后升温至回流，然后向分水器中加入溶有氨基磺酸铵的水溶液，甲苯回流进入分水器与水混合，通过分水器缓慢向反应液中滴加混合液，再通过回流体系不断循环，持续反应一段时间后降至室温，然后向滤液中滴加稀盐酸，使滤液中的pH达到1～
2，置于10℃条件下缓慢搅拌，逐渐有固体析出，过滤后在丙酮中重结晶，以此进一步除去碘引入的颜色，然后再次过滤，收集滤饼烘干后得到4,5‑二(2‑甲氧基乙养基)‑2氨基苯甲酸乙酯盐酸盐；所诉的6‑碘‑3,4‑二(2‑甲氧基乙养基)苯甲酸乙酯与叠氮基三甲基硅烷与碘化钾与氨基磺酸铵的投料量摩尔比为1:1.2:0.1:1.5。

5.根据权利要求1所述的厄洛替尼衍生物的制备方法，其特征在于：步骤(3)为：把一定量的4,5‑二(2‑甲氧基乙养基)‑2胺基苯甲酸乙酯盐酸盐加入甲酰胺中，在室温条件下搅拌均匀后再加入溶有甲酸铵的甲酰胺溶液，在氮气氛围下，缓慢加热至一定温度，反应至原料反应完全，冷却至室温，向反应液中加入乙酸乙酯，搅拌一段时间后加入水，分出有机相，浓缩后得到6,7‑二(2‑甲氧基乙氧基)喹唑啉‑4‑酮；所诉的4,5‑二(2‑甲氧基乙养基)‑2胺基苯甲酸乙酯盐酸盐与酸铵的投料量摩尔比为1:3；所诉的反应温度为130～160℃。

6.根据权利要求1所述的埃克替尼关键中间体的制备方法，其特征在于：步骤(4)为：把一定量的6,7‑二(2‑甲氧基乙氧基)喹唑啉‑4‑酮和N,N‑二甲基甲酰胺加入到二氯亚砜中，缓慢升温至回流，反应结束后，真空蒸除未反应完的二氯亚砜，然后在0～10℃条件下加入饱和碳酸氢钠溶液，搅拌后用二氯甲烷萃取多次，合并有机相，然后用饱和食盐水洗涤一次，再用水洗涤多次，无水硫酸钠干燥后浓缩得到6,7‑二(2‑甲氧基乙氧基)喹唑啉‑4‑氯。

7.根据权利要求1所述的埃克替尼关键中间体的制备方法，其特征在于：步骤(5)为：把一定量的6,7‑二(2‑甲氧基乙氧基)喹唑啉‑4‑氯加入异丙醇中，在室温条件下搅拌均匀，然后加入间氨基苯乙炔，再次搅拌均匀，加热回流，反应一段时间后冷却至室温，有大量固体生成，抽滤后烘干得到厄洛替尼。

8.根据权利要求1所述的埃克替尼关键中间体的制备方法，其特征在于：步骤(6)为：把一定量的厄洛替尼和叠氮化合物加入叔丁醇，水和四氢呋喃的溶液中，再加入一定量的五水硫酸铜和抗坏血酸钠，然后加热至70℃反应至监控厄洛替尼反应完全，向反应液中加入二氯甲烷，然后过滤反应液，分出有机相，浓缩后得到产品；所诉的厄洛替尼与叠氮化合物与五水硫酸铜与抗坏血酸钠的投料量质量比为2:2:1:2。

9.如权利要求1所诉的厄洛替尼衍生物在抑制IDO1活性及抗肿瘤活性中的应用。