[0031] 下面结合具体实施例对本发明作进一步说明:
[0032] 实施例1
[0033] 一种化合物2-(4-(5-((3-甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺,可作为辣椒素受体拮抗剂用于治疗慢性炎性痛,其结构式如下:
[0034]
[0035] 辣椒素受体拮抗剂2-(4-(5-((3-甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺的合成方法为:
[0036]
[0037] 其中,5-氯-N-(3-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺的合成条件为:
[0038] 将2,5-二氯吡嗪(58.5g)、3-甲氧基苯胺(53.2g)、叔丁醇钾(70.6g)和二甲基甲酰胺(300mL)混合,加热至40℃下,搅拌2小时;降温至15℃条件下,向体系中加入甲基叔丁基醚(600mL),搅拌2小时,过滤得到5-氯-N-(3-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺(72.7g,74%)。
[0039] 1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)=8.22(s,1H),8.16(s,1H),7.31(t,1H),7.12-6.94(m,3H),5.29(brs,1H),4.44(s,2H),3.78(s,3H);13C NMR(CDCl3,100MHz):δ(ppm)=
160.3,155.8,144.7,141.2,139.4,136.7,129.3,119.4,112.6,111.1,55.4,43.8;m/z(MS-ESI):250.77[M+1]+.
[0040] 2-(4-(5-((3-甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺的合成条件为:
[0041] 将5-氯-N-(3-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺(64.8g)、2-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺(96.1g)、碳酸铯(254.2g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(64.8g)、1,2-双(二苯基膦)丙烷(38.9g)和四氢呋喃(350mL)混合,氮气保护下,加热至60-100℃下,搅拌6小时;过滤,向滤液中加入水(500mL),搅拌2小时,过滤得到2-(4-(5-((3-甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺(71.6g,68%)。
[0042] 1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)=3.28(t,4H),3.57(t,4H),3.78(s,3H),6.49(d,1H),6.67(d,1H),6.80(s,1H),6.91(d,1H),7.21(dd,1H),7.31(d,1H),7.42–7.36(m,1H),
7.59(d,1H),7.65(s,2H),7.96(brs,2H),8.87(brs,1H);13C NMR(CDCl3,100MHz):δ(ppm)=
48.5,49.5,55.8,99.4,110.1,110.8,115.9,117.2,118.3,128.4,130.5,133.3,135.2,
143.4,145.6,145.6,149.1,161.4,172.8;m/z(MS-ESI):404.75[M+1]+.
[0043] 实施例2
[0044] 一种化合物2-(4-(5-((3-甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺,可作为辣椒素受体拮抗剂用于治疗慢性炎性痛,其结构式如下:
[0045]
[0046] 辣椒素受体拮抗剂2-(4-(5-((3-甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺的合成方法为:
[0047]
[0048] 其中,5-氯-N-(3-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺的合成条件为:
[0049] 将2,5-二氯吡嗪(58.5g)、3-甲氧基苯胺(106.4g)、二异丙基乙基胺(141.2g)和N-甲基吡咯烷酮(600mL)混合,加热至50℃下,搅拌3小时;降温至20℃条件下,向体系中加入石油醚(900mL),搅拌3小时,过滤得到5-氯-N-(3-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺(80g,70%)。
[0050] 1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)=8.22(s,1H),8.16(s,1H),7.31(t,1H),7.12-6.94(m,3H),5.29(brs,1H),4.44(s,2H),3.78(s,3H);13C NMR(CDCl3,100MHz):δ(ppm)=
160.3,155.8,144.7,141.2,139.4,136.7,129.3,119.4,112.6,111.1,55.4,43.8;m/z(MS-ESI):250.77[M+1]+.
[0051] 2-(4-(5-((3-甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺的合成条件为:
[0052] 将5-氯-N-(3-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺(64.8g)、2-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺(192.2g)、碳酸钾(508.4g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和二氯化钯的混合物(7.0g)、1,1′-双(二苯基膦)二茂铁(3.9g)和由二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲苯、水混合的溶剂(700mL)混合,氮气保护下,加热至70℃下,搅拌7小时;过滤,向滤液中加入甲苯(1000mL),搅拌3小时,过滤得到2-(4-(5-((3-甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺(89g,64%)。
[0053] 1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)=3.28(t,4H),3.57(t,4H),3.78(s,3H),6.49(d,1H),6.67(d,1H),6.80(s,1H),6.91(d,1H),7.21(dd,1H),7.31(d,1H),7.42–7.36(m,1H),
7.59(d,1H),7.65(s,2H),7.96(brs,2H),8.87(brs,1H);13C NMR(CDCl3,100MHz):δ(ppm)=
48.5,49.5,55.8,99.4,110.1,110.8,115.9,117.2,118.3,128.4,130.5,133.3,135.2,
143.4,145.6,145.6,149.1,161.4,172.8;m/z(MS-ESI):404.75[M+1]+.
[0054] 实施例3
[0055] 一种化合物2-(4-(5-((3-甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺,可作为辣椒素受体拮抗剂用于治疗慢性炎性痛,其结构式如下:
[0056]
[0057] 辣椒素受体拮抗剂2-(4-(5-((3-甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺的合成方法为:
[0058]
[0059] 其中,5-氯-N-(3-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺的合成条件为:
[0060] 将2,5-二氯吡嗪(58.5g)、3-甲氧基苯胺(159.6g)、氢氧化钾(211.8g)、和二氯甲烷(900mL)混合,加热至40-70℃下,搅拌4小时;降温至22℃条件下,向体系中加入水(1200mL),搅拌4小时,过滤得到5-氯-N-(3-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺(134g,84%)。
[0061] 1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)=8.22(s,1H),8.16(s,1H),7.31(t,1H),7.12-6.94(m,3H),5.29(brs,1H),4.44(s,2H),3.78(s,3H);13C NMR(CDCl3,100MHz):δ(ppm)=
160.3,155.8,144.7,141.2,139.4,136.7,129.3,119.4,112.6,111.1,55.4,43.8;m/z(MS-ESI):250.77[M+1]+.
[0062] 2-(4-(5-((3-甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺的合成条件为:
[0063] 将5-氯-N-(3-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺(64.8g)、2-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺(288.3g)、叔丁醇钾(762.6g)、二氯化钯(14.0g)、2,2′-双(二苯基膦)-1,1′-联萘(7.8g)和水(1500mL)混合,氮气保护下,加热至70℃下,搅拌7小时;过滤,向滤液中加入正庚烷(2500mL),搅拌3.5小时,过滤得到2-(4-(5-((3-甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺(133g,88%)。
[0064] 1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)=3.28(t,4H),3.57(t,4H),3.78(s,3H),6.49(d,1H),6.67(d,1H),6.80(s,1H),6.91(d,1H),7.21(dd,1H),7.31(d,1H),7.42–7.36(m,1H),
7.59(d,1H),7.65(s,2H),7.96(brs,2H),8.87(brs,1H);13C NMR(CDCl3,100MHz):δ(ppm)=
48.5,49.5,55.8,99.4,110.1,110.8,115.9,117.2,118.3,128.4,130.5,133.3,135.2,
143.4,145.6,145.6,149.1,161.4,172.8;m/z(MS-ESI):404.75[M+1]+.
[0065] 实施例4
[0066] 一种化合物2-(4-(5-((3-甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺,可作为辣椒素受体拮抗剂用于治疗慢性炎性痛,其结构式如下:
[0067]
[0068] 辣椒素受体拮抗剂2-(4-(5-((3-甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺的合成方法为:
[0069]
[0070] 其中,5-氯-N-(3-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺的合成条件为:
[0071] 将2,5-二氯吡嗪(58.5g)、3-甲氧基苯胺(159.6g)、三乙胺(282.4g)、和由二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二氧六环混合的溶剂(3000mL)混合,加热至70℃下,搅拌6小时;降温至25℃条件下,向体系中加入乙酸乙酯(1600mL),搅拌5小时,过滤得到5-氯-N-(3-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺(152.7g,89%)。
[0072] 1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)=8.22(s,1H),8.16(s,1H),7.31(t,1H),7.12-6.94(m,3H),5.29(brs,1H),4.44(s,2H),3.78(s,3H);13C NMR(CDCl3,100MHz):δ(ppm)=
160.3,155.8,144.7,141.2,139.4,136.7,129.3,119.4,112.6,111.1,55.4,43.8;m/z(MS-ESI):250.77[M+1]+.
[0073] 2-(4-(5-((3-甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺的合成条件为:
[0074] 将5-氯-N-(3-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺(64.8g)、2-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺(294.4g)、碳酸钠(1016.8g)、四(三苯基膦)钯(28.0g)、1,2-双(二苯基膦)乙烷(18.7g)和甲苯(3800mL)混合,氮气保护下,加热至80℃下,搅拌8小时;过滤,向滤液中加入乙酸乙酯(5000mL),搅拌4小时,过滤得到2-(4-(5-((3-甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺(145g,77%)。
[0075] 1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)=3.28(t,4H),3.57(t,4H),3.78(s,3H),6.49(d,1H),6.67(d,1H),6.80(s,1H),6.91(d,1H),7.21(dd,1H),7.31(d,1H),7.42–7.36(m,1H),
7.59(d,1H),7.65(s,2H),7.96(brs,2H),8.87(brs,1H);13C NMR(CDCl3,100MHz):δ(ppm)=
48.5,49.5,55.8,99.4,110.1,110.8,115.9,117.2,118.3,128.4,130.5,133.3,135.2,
143.4,145.6,145.6,149.1,161.4,172.8;m/z(MS-ESI):404.75[M+1]+.
[0076] 实施例5
[0077] 一种化合物2-(4-(5-((3-甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺,可作为辣椒素受体拮抗剂用于治疗慢性炎性痛,其结构式如下:
[0078]
[0079] 辣椒素受体拮抗剂2-(4-(5-((3-甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺的合成方法为:
[0080]
[0081] 其中,5-氯-N-(3-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺的合成条件为:
[0082] 将2,5-二氯吡嗪(58.5g)、3-甲氧基苯胺(159.6g)、碳酸钾(353g)、和由二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷混合的溶剂(6000mL)混合,加热至70℃下,搅拌6小时;降温至25℃条件下,向体系中加入由水、甲基叔丁基醚、甲苯混合的溶剂(6000mL),搅拌5小时,过滤得到5-氯-N-(3-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺(272.7g,84%)。
[0083] 1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)=8.22(s,1H),8.16(s,1H),7.31(t,1H),7.12-6.94(m,3H),5.29(brs,1H),4.44(s,2H),3.78(s,3H);13C NMR(CDCl3,100MHz):δ(ppm)=
160.3,155.8,144.7,141.2,139.4,136.7,129.3,119.4,112.6,111.1,55.4,43.8;m/z(MS-ESI):250.77[M+1]+.
[0084] 2-(4-(5-((3-甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺的合成条件为:
[0085] 将5-氯-N-(3-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺(64.8g)、2-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺(480.5g)、叔丁醇钠(1271.0g)、醋酸钯(62.1g)、三(邻甲基苯基)膦(64.8g)和二甲基甲酰胺(7000mL)混合,氮气保护下,加热至100℃下,搅拌10小时;过滤,向滤液中加入石油醚(10000mL),搅拌4小时,过滤得到2-(4-(5-((3-甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺(171.6g,78%)。
[0086] 1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)=3.28(t,4H),3.57(t,4H),3.78(s,3H),6.49(d,1H),6.67(d,1H),6.80(s,1H),6.91(d,1H),7.21(dd,1H),7.31(d,1H),7.42–7.36(m,1H),
7.59(d,1H),7.65(s,2H),7.96(brs,2H),8.87(brs,1H);13C NMR(CDCl3,100MHz):δ(ppm)=
48.5,49.5,55.8,99.4,110.1,110.8,115.9,117.2,118.3,128.4,130.5,133.3,135.2,
143.4,145.6,145.6,149.1,161.4,172.8;m/z(MS-ESI):404.75[M+1]+。