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一种对氟苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲芳基钌配合物及其制备方法和用途   0    0

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专利申请流程有哪些步骤?
专利申请流程图
申请
申请号:指国家知识产权局受理一件专利申请时给予该专利申请的一个标示号码。唯一性原则。
申请日:提出专利申请之日。
2014-09-29
申请公布
申请公布指发明专利申请经初步审查合格后,自申请日(或优先权日)起18个月期满时的公布或根据申请人的请求提前进行的公布。
申请公布号:专利申请过程中,在尚未取得专利授权之前,国家专利局《专利公报》公开专利时的编号。
申请公布日:申请公开的日期,即在专利公报上予以公开的日期。
2015-02-25
授权
授权指对发明专利申请经实质审查没有发现驳回理由,授予发明专利权;或对实用新型或外观设计专利申请经初步审查没有发现驳回理由,授予实用新型专利权或外观设计专利权。
2016-07-06
预估到期
发明专利权的期限为二十年,实用新型专利权期限为十年,外观设计专利权期限为十五年,均自申请日起计算。专利届满后法律终止保护。
2034-09-29
基本信息
有效性 有效专利 专利类型 发明专利
申请号 CN201410513085.3 申请日 2014-09-29
公开/公告号 CN104311600B 公开/公告日 2016-07-06
授权日 2016-07-06 预估到期日 2034-09-29
申请年 2014年 公开/公告年 2016年
缴费截止日
分类号 C07F15/00C07C337/08A61K31/28A61P31/04A61P31/10A61P35/00A61P19/08 主分类号 C07F15/00
是否联合申请 独立申请 文献类型号 B
独权数量 1 从权数量 4
权利要求数量 5 非专利引证数量 2
引用专利数量 2 被引证专利数量 0
非专利引证 1、Mathiyazhagan Ulaganatha Raja et al..Arene ruthenium(II) p-chloroacetophenone phenylthiosemicarbazone complex mediated transfer hydrogenation of ketones.《Inorganic Chemistry Communications》.2010,第13卷; 2、Wei Su et al..Synthesis, crystal and electronic structure,anticancer activity of ruthenium(II) arene complexes with thiosemicarbazones.《Appl. Organometal. Chem.》.2013,第27卷;
引用专利 CN103113414A、CN103037889A 被引证专利
专利权维持 3 专利申请国编码 CN
专利事件 事务标签 公开、实质审查、授权
申请人信息
申请人 第一申请人
专利权人 广西中医药大学 当前专利权人 广西中医药大学
发明人 李培源、苏炜、霍丽妮、陈睿 第一发明人 李培源
地址 广西壮族自治区南宁市青秀区五合大道13号 邮编
申请人数量 1 发明人数量 4
申请人所在省 广西壮族自治区 申请人所在市 广西壮族自治区南宁市
代理人信息
代理机构
专利代理机构是经省专利管理局审核,国家知识产权局批准设立,可以接受委托人的委托,在委托权限范围内以委托人的名义办理专利申请或其他专利事务的服务机构。
北京远大卓悦知识产权代理事务所 代理人
专利代理师是代理他人进行专利申请和办理其他专利事务,取得一定资格的人。
靳浩
摘要
本发明公开了一种具有结构式(1)的对氟苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲芳基钌配合物及其制备方法和用途。其化学名称为三氯一甲基异丙基苯合钌(II)化一氯一对氟苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲一甲基异丙基苯合钌(II)。其对金黄色葡萄球菌(ATCC 6538)、大肠埃希氏菌(ATCC 25922)、白假丝酵母(ATCC 10231)、枯草芽孢杆菌黑色变种(ATCC 9372)都具有很强的杀菌性,具有优异的抗菌性能,而且对成骨细胞表现出促进生长的作用,无毒,用于制备提高种植体性能和预防种植体相关感染的药物,具有很明显的应用潜力。本发明所述对氟苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲芳基钌配合物的制备方法简单,原料易得,具有成本低的优势。
  • 摘要附图
    一种对氟苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲芳基钌配合物及其制备方法和用途
  • 说明书附图:abs-1
    一种对氟苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲芳基钌配合物及其制备方法和用途
  • 说明书附图:图1
    一种对氟苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲芳基钌配合物及其制备方法和用途
  • 说明书附图:图2
    一种对氟苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲芳基钌配合物及其制备方法和用途
  • 说明书附图:图3
    一种对氟苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲芳基钌配合物及其制备方法和用途
法律状态
序号 法律状态公告日 法律状态 法律状态信息
1 2016-07-06 授权
2 2015-02-25 实质审查的生效 IPC(主分类): C07F 15/00 专利申请号: 201410513085.3 申请日: 2014.09.29
3 2015-01-28 公开
权利要求
权利要求书是申请文件最核心的部分,是申请人向国家申请保护他的发明创造及划定保护范围的文件。
1.一种对氟苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲芳基钌配合物,其特征在于,其结构式为式(I):

2.一种如权利要求1所述对氟苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲芳基钌配合物的制备方法,其特征在于,所述对氟苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲芳基钌配合物通过以下方法制备:
步骤一,将65-70重量份的水合三氯化钌和470-480重量份的γ-松油烯溶于1450-1500重量份的无水乙醇,加热回流搅拌6小时,静置析出得到具有式(III)的化合物,即二氯化二氯-二-甲基异丙基苯合二钌(II);
步骤二,称取27-35重量份的苯代氨基硫脲和22-26重量份的对氟苯甲醛共同溶于870-
910重量份的无水乙醇,加热到70℃,4小时后,静置析出得到具有式(Ⅳ)的化合物,即对氟苯甲醛缩苯代氨基硫脲;
步骤三,将4.5-5.5重量份的对氟苯甲醛缩苯代氨基硫脲和10-14重量份的二氯化二氯-二-甲基异丙基苯合二钌(II)溶于1230-1250重量份的二氯甲烷,室温22-25℃搅拌3小时,析出暗红色块状固体,即得。

3.根据权利要求2所述对氟苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲芳基钌配合物的制备方法,其特征在于,所述步骤一中所述水合三氯化钌为钌重量含量为37%的水合三氯化钌;所述γ-松油烯的纯度为95%。

4.权利要求3所述对氟苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲芳基钌配合物的制备方法,其特征在于,所述对氟苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲芳基钌配合物通过以下方法制备:
步骤一,将69重量份的水合三氯化钌和478重量份的γ-松油烯溶于1480重量份的无水乙醇,加热回流搅拌6小时,静置析出得到具有式(Ⅲ)的化合物,即二氯化二氯-二-甲基异丙基苯合二钌(II);
步骤二,称取31重量份的苯代氨基硫脲和23重量份的对氟苯甲醛共同溶于888重量份的无水乙醇,加热到70℃,4小时后,静置析出得到具有式(Ⅳ)的化合物,即对氟苯甲醛缩苯代氨基硫脲;
步骤三,将5.1重量份的对氟苯甲醛缩苯代氨基硫脲和11.7重量份的二氯化二氯-二-甲基异丙基苯合二钌(II)溶于1244重量份的二氯甲烷,室温22-25℃搅拌3小时,析出暗红色块状固体,即得。

5.一种如权利要求1所述对氟苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲芳基钌配合物的用途,其特征在于,用于制备提高种植体抗感染能力的药物。
说明书

技术领域

[0001] 本发明涉及化合物制备领域,具体涉及一种对氟苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲芳基钌配合物及其制备方法和用途。

背景技术

[0002] 牙种植体和骨种植体等种植材料已成为牙列缺损和骨头损失的重要修复方法,然而该类手术的感染率很高,可能会导致大量抗生素治疗、去除种植体甚至死亡等严重后果。种植体相关感染高发的主要原因有两点:菌斑在种植体表面聚集和种植体骨结合界面抵抗能力低下。为了避免种植体相关感染,移植物应具有两方面的优良性能:优异的抗菌性能和促进成骨细胞生长功能。因此,寻找具有以上两种性能的化合物用于提高种植体性能和预防种植体相关感染是很有必要的。

发明内容

[0003] 本发明的目的在于根据现有有机金属钌离子对化合物的研究,提供一种对氟苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲芳基钌配合物及其制备方法和用途。
[0004] 本发明提供的技术方案为:
[0005] 一种对氟苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲芳基钌配合物,其结构式为式(I):
[0006]
[0007] 在其中一个实施例中,本发明所述化合物例如为有机金属钌离子对化合物,其化学名称为三氯一甲基异丙基苯合钌(II)化一氯一对氟苯基-2-缩N4- 苯基氨基硫脲一甲基异丙基苯合钌(II);
[0008] 其结构式为:
[0009]
[0010] 其理化性质为:暗红色晶体,易溶于水和有机溶剂,其核磁共振氢谱数据为1H NMR in CDCl3:δ:10.358(1H,s,NHPh),9.523(1H,s,CH=N),8.435-8.389(2H,m,phenyl-H),7.606(2H,d,J=7.9Hz,phenyl-H),7.426-7.375(2H,m,phenyl-H),7.315-7.291(2H,m,phenyl-H),7.249(1H,s,phenyl-H),5.551,5.343{4H,2×d,3JAB=5.9Hz,[(p-cymene)RuCl3]-AA’BB’spin system},5.492,4.999,4.863,4.745{4H,4×d,3JAB=5.7Hz,[(p-cymene)Ru(bzsc)Cl]+AA’BB’spin system},3.163,2.696(2H,2×m,2×CH(CH3)2),2.325,
2.078(6H,2×s,2×CH3),1.388,1.295(6H,2×d,J=6.9Hz,anion-CH(CH3)2),1.155(6H,dd,J=6.9Hz and 14.0Hz,cation-CH(CH3)2)ppm。
[0011] 本发明的另一个目的是提供所述对氟苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲芳基钌配合物4
的制备方法,所述对氟苯基-2-缩N-苯基氨基硫脲芳基钌配合物通过以下方法制备:
[0012] 步骤一,将65-70重量份的钌重量含量37%的水合三氯化钌和470-480重量份的纯度95%的γ-松油烯溶于1450-1500重量份的无水乙醇,加热回流搅拌6小时,静置析出得到具有式(III)的化合物,即二氯化二氯-二-甲基异丙基苯合二钌(II);
[0013]
[0014] 步骤二,称取27-35重量份的苯代氨基硫脲和22-26重量份的对氟苯甲醛 共同溶于870-910重量份的无水乙醇,加热到70℃,4小时后,静置析出得到具有式(IV)的化合物,即对氟苯甲醛缩苯代氨基硫脲;
[0015]
[0016] 步骤三,将4.5-5.5重量份的对氟苯甲醛缩苯代氨基硫脲和10-14重量份的二氯化二氯-二-甲基异丙基苯合二钌(II)溶于1230-1250重量份的二氯甲烷,室温22-25℃搅拌3小时,析出暗红色块状固体,即得。
[0017] 优选的是,所述对氟苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲芳基钌配合物,所述步骤一中所述水合三氯化钌为钌重量含量为37%的水合三氯化钌;所述γ-松油烯的纯度为95%。
[0018] 优选的是,所述对氟苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲芳基钌配合物,通过以下方法制备:
[0019] 步骤一,将69重量份的水合三氯化钌和478重量份的γ-松油烯溶于1480重量份的无水乙醇,加热回流搅拌6小时,静置析出得到具有式(III)的化合物,即二氯化二氯-二-甲基异丙基苯合二钌(II);
[0020]
[0021] 步骤二,称取31重量份的苯代氨基硫脲和23重量份的对氟苯甲醛共同溶于888重量份的无水乙醇,加热到70℃,4小时后,静置析出得到具有式(IV)的化合物,即对氟苯甲醛缩苯代氨基硫脲;
[0022]
[0023] 步骤三,将5.1重量份的对氟苯甲醛缩苯代氨基硫脲和11.7重量份的二氯化二氯-二-甲基异丙基苯合二钌(II)溶于1244重量份的二氯甲烷,室温22-25℃搅拌3小时,析出暗红色块状固体,即得。
[0024] 本发明的另一个目的是提供一种所述化合物的用途,其用于制备提高种 植体抗感染能力的药物。
[0025] 与现有技术比,本发明具有的有益效果是:
[0026] 第一,本发明所述对氟苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲芳基钌配合物里增加了苯氨基以及对氟苯基,苯环和相连的碳氮双键形成共轭,分子更稳定,从而提高了其芳香性,而且其活性更高;
[0027] 第二,本发明所述对氟苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲芳基钌配合物的阳离子和银离子部分均为Ru配合物,对其抗菌和促进成骨细胞生长作用有加强的效果;
[0028] 第三、本发明所述对氟苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲芳基钌配合物对金黄色葡萄球菌(ATCC 6538)、大肠埃希氏菌(ATCC 25922)、白假丝酵母(ATCC10231)、枯草芽孢杆菌黑色变种(ATCC 9372)都具有很强的杀菌性,具有优异的抗菌性能,而且对成骨细胞表现出促进生长的作用,无毒,具有很明显的应用潜力。
[0029] 第四,本发明所述对氟苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲芳基钌配合物的制备方法简单,原料易得,具有成本低的优势。

实施方案

[0033] 下面结合实施例对本发明做进一步的详细说明,以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。
[0034] 实施例1:
[0035] 本发明所述对氟苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲芳基钌配合物为有机金属钌 离子对化合物,其化学名称为三氯一甲基异丙基苯合钌(II)化一氯一对氟苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲一甲基异丙基苯合钌(II);
[0036] 三氯一甲基异丙基苯合钌(II)化一氯一对氟苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲一甲基异丙基苯合钌(II);
[0037] 其结构式为:
[0038]
[0039] 其理化性质为:暗红色晶体,易溶于水和有机溶剂。
[0040] 本发明所述三氯一甲基异丙基苯合钌(II)化一氯一对氟苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲一甲基异丙基苯合钌(II)的制备方法,其具体步骤如下:
[0041] 步骤一,将65重量份的钌重量含量37%的水合三氯化钌和470重量份的纯度95%的γ-松油烯溶于1450重量份的无水乙醇,加热回流搅拌6小时,静置析出得到具有式(III)的化合物,即二氯化二氯-二-甲基异丙基苯合二钌(II);
[0042]
[0043] 步骤二,称取27重量份的苯代氨基硫脲和22重量份的对氟苯甲醛共同溶于870重量份的无水乙醇,加热到70℃,4小时后,静置析出得到具有式(IV)的化合物,即对氟苯甲醛缩苯代氨基硫脲;
[0044]
[0045] 步骤三,将4.5重量份的对氟苯甲醛缩苯代氨基硫脲和10重量份的二氯化二氯-二-甲基异丙基苯合二钌(II)溶于1230重量份的二氯甲烷,室温 22-25℃搅拌3小时,析出暗红色块状固体,即得。
[0046] 实施例2:
[0047] 本发明所述对氟苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲芳基钌配合物为有机金属钌离子对化合物,其化学名称为三氯一甲基异丙基苯合钌(II)化一氯一对氟苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲一甲基异丙基苯合钌(II);
[0048] 三氯一甲基异丙基苯合钌(II)化一氯一对氟苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲一甲基异丙基苯合钌(II);
[0049] 其结构式为:
[0050]
[0051] 其理化性质为:暗红色晶体,易溶于水和有机溶剂。
[0052] 本发明所述三氯一甲基异丙基苯合钌(II)化一氯一对氟苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲一甲基异丙基苯合钌(II)的制备方法,其具体步骤如下:
[0053] 步骤一,将70重量份的钌重量含量37%的水合三氯化钌和480重量份的纯度95%的γ-松油烯溶于1500重量份的无水乙醇,加热回流搅拌6小时,静置析出得到具有式(III)的化合物,即二氯化二氯-二-甲基异丙基苯合二钌(II);
[0054]
[0055] 步骤二,称取35重量份的苯代氨基硫脲和26重量份的对氟苯甲醛共同溶于910重量份的无水乙醇,加热到70℃,4小时后,静置析出得到具有式(IV)的化合物,即对氟苯甲醛缩苯代氨基硫脲;
[0056]
[0057] 步骤三,将5.5重量份的对氟苯甲醛缩苯代氨基硫脲和14重量份的二氯化二氯-二-甲基异丙基苯合二钌(II)溶于1250重量份的二氯甲烷,室温22-25℃搅拌3小时,析出暗红色块状固体,即得。
[0058] 实施例3:
[0059] 本发明所述对氟苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲芳基钌配合物为有机金属钌离子对化合物,其化学名称为三氯一甲基异丙基苯合钌(II)化一氯一对氟苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲一甲基异丙基苯合钌(II);
[0060] 三氯一甲基异丙基苯合钌(II)化一氯一对氟苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲一甲基异丙基苯合钌(II);
[0061] 其结构式为:
[0062]
[0063] 其理化性质为:暗红色晶体,易溶于水和有机溶剂。
[0064] 本发明所述三氯一甲基异丙基苯合钌(II)化一氯一对氟苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲一甲基异丙基苯合钌(II)的制备方法,其具体步骤如下:
[0065] 步骤一,将69重量份的钌重量含量37%的水合三氯化钌和478重量份的纯度95%的γ-松油烯溶于1480重量份的无水乙醇,加热回流搅拌6小时,静置析出得到具有式(III)的化合物,即二氯化二氯-二-甲基异丙基苯合二钌(II);
[0066]
[0067] 步骤二,称取31重量份的苯代氨基硫脲和23重量份的对氟苯甲醛共同溶于888重量份的无水乙醇,加热到70℃,4小时后,静置析出得到具有式(IV)的化合物,即对氟苯甲醛缩苯代氨基硫脲;
[0068]
[0069] 步骤三,将5.1重量份的对氟苯甲醛缩苯代氨基硫脲和11.7重量份的二氯化二氯-二-甲基异丙基苯合二钌(II)溶于1244重量份的二氯甲烷,室温22-25℃搅拌3小时,析出暗红色块状固体,即得。
[0070] 如图1所示,其核磁共振氢谱数据为1H NMR in CDCl3:δ:10.358(1H,s,NHPh),9.523(1H,s,CH=N),8.435-8.389(2H,m,phenyl-H),7.606(2H,d,J=7.9Hz,phenyl-H),
7.426-7.375(2H,m,phenyl-H),7.315-7.291(2H,m,phenyl-H),7.249(1H,s,phenyl-H),
5.551,5.343{4H,2×d,3JAB=5.9Hz,[(p-cymene)RuCl3]-AA’BB’spin system},5.492,
4.999,4.863,4.745{4H,4×d, 3JAB=5.7Hz,[(p-cymene)Ru(bzsc)Cl]+AA’BB’spin system},3.163,2.696(2H,2×m,2×CH(CH3)2),2.325,2.078(6H,2×s,2×CH3),1.388,
1.295(6H,2×d,J=6.9Hz,anion-CH(CH3)2),1.155(6H,dd,J=6.9Hz and 14.0Hz,cation-CH(CH3)2)ppm。
[0071] 下面通过药效学实验来进一步说明其药物活性及其应用。
[0072] 实验一:抗菌能力实验:
[0073] 在灭菌试管中加入1mL浓度为106/ml的菌液,加入1mg实施例3得到的有机金属钌离子对化合物,37℃培养24h。培养到时间点后,培养基收集起来用倍比稀释,稀释倍数为10倍和涂布培养法检测活菌数。试验结果表明:由本发明制得的产品对金黄色葡萄球菌(ATCC 6538)、大肠埃希氏菌(ATCC 25922)、白假丝酵母(ATCC 10231)、枯草芽孢杆菌黑色变种(ATCC 9372)都具有很强的杀菌性,其杀菌率达99.999%以上。
[0074] 实验二:成骨细胞增殖活性实验:
[0075] 将实施例3得到的有机金属钌离子对化合物1mg置于24孔板中,1ml密度为2×104/ml的小鼠成骨细胞悬液接种于24孔板,然后培养1、4和7天。到预定时间点后,每孔加入200μl的MTT(5mg/ml)和800μl无血清无酚红DMEM。37℃孵育4小时后吸弃上清,加入1ml二甲基亚砜(DMSO)溶解生成的结晶物,每孔取三份200μl溶解液转到96孔培养板,用分光光度计于490nm处测其OD值。结果表明,如图2所示,本发明的三氯一甲基异丙基苯合钌(II)化一氯一对氟苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲一甲基异丙基苯合钌(II)表现出明显的细胞增殖活性。
[0076] 实验三:初始细胞分化能力分析:
[0077] 通过比较作为成骨细胞初始分化标记物的本发明产物的碱性磷酸酶(ALP)活性,检查本发明产物对小鼠成骨细胞分化的影响。为了比较成骨细胞的分化能力,将1ml密度为2×104/ml的小鼠成骨细胞接种到24孔板中,并培育1天。随后,分别用不含本发明产物的培养基和含有1mg本发明产物的分化培养基处理细胞,并在含CO2的37℃恒温箱中培育,在培养后第7天和第14天测量ALP活性。实验发现,如图3所示,本发明产物在第14天显示的ALP活性比培养基高46%,这表明成骨细胞分化能力明显改善。
[0078] 实验四:细胞毒性分析:
[0079] 以乳酸脱氢酶(LDH)的活性作为细胞毒性指标来评估本发明产物的细胞毒性大小。将1ml密度为1×104/ml的小鼠成骨细胞接种到24孔板中,并培育1天。随后,分别用不含本发明产物的培养基和含有1mg本发明产物的分化培养基处理细胞,并在含5%CO2的37℃恒温箱中培育24小时,离心后取上清液用于LDH活性检测。实验结果如表1所示。
[0080]  培养基 本发明产物
LDH活性 308 306
[0081] 由上表可示,本发明所述有机金属钌离子对化合物经细胞毒性试验表明,含有本发明产物培养基的LDH活性为306,还略低于不含本发明产物的培养基308,说明本发明产物无毒。
[0082] 尽管本发明的实施方案已公开如上,但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用,它完全可以被适用于各种适合本发明的领域,对于熟悉本领域的人员而言,可容易地实现另外的修改,因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下,本发明并不限于特定的细节和这里示出与描述的实施例。

附图说明

[0030] 图1为本发明其中一个实施例所述对氟苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲芳基钌配合物的核磁共振谱图。
[0031] 图2为本发明其中一个实施例所述对氟苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲芳基钌配合物的吸光度图。
[0032] 图3为本发明其中一个实施例所述对氟苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲芳基钌配合物的碱性磷酸酶活性图。
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