一种电化学合成六氟异丙氧基苯胺化合物的方法   0    0

[0001] 本发明涉及化学合成，具体是一种电化学合成六氟异丙氧基苯胺化合物的方法。

[0002] 苯胺是一类重要的化工原料，是制备生物活性分子、聚合物、药物、农用化学品、染料和其他功能性产品的非常有用的结构单元(Chem.Rev.,2009,109,259；J.Med.Chem.,2012,55,3923；Synthetic Chemistry of Ureas and Amides,Springer:Berlin,2012.)。
含六氟异丙氧基化合物具有多种生物学和治疗活性，已被应用于治疗丙型肝炎、癌症、血脂异常、炎症和糖尿病(Bioorg.Med.Chem.Lett.,2006,16,1638；Pharmacol.,2010,77,228；
ACS Chem.Biol.,2010,5,1029；J.Org.Chem.,2014,79,3684；MedChemComm.,2016,7,1672；
Org.Biomol.Chem.,2017,15,6441.)。此外，它们还可用于聚合物的制备(Polymer,2003,
44,6431；Polym.J.,2011,43,325.)、配体(Org.Lett.,2010,12,2520；J.Am.Chem.Soc.,
2012,134,11185；Angew.Chem.,Int.Ed.,2014,53,8765.)和化学传感器(Carbon,2010,48,
1262；Analyst,2010,135,368.)的开发以及螺烷的合成(J.Org.Chem.,2015,80,3280；
J.Am.Chem.Soc.,1979,101,1591)。

[0003] 含有六氟烷氧基的分子在医药、农药和材料科学领域已成为一类重要的化合物，因为在有机化合物中引入一个六氟烷氧基基团通常能提高母体分子的热稳定性、化学稳定性、代谢稳定性、亲油性和生物利用度。虽然在(杂)芳烃的后期氟化、六氟烷基化和全氟烷基硫化方面取得了很大进展，但六氟烷氧基化(杂)芳烃化合物的简便合成仍是合成有机化学中尚未解决的难题。

[0004] 目前报道的制备六氟异丙氧基苯胺的策略非常有限，因此，发展从商品化的原料中出发直接合成六氟异丙氧基苯胺的方法仍然是一个非常有价值的工作。

[0005] 本发明的目的是针对现有技术的不足，而提供一种电化学合成六氟异丙氧基苯胺化合物的方法。这种方法反应条件温和，所制备的六氟异丙氧基苯胺化合物，通过体外抗肿瘤活性筛选，具有良好的抗肿瘤活性。

[0006] 实现本发明目的的技术方案是：

[0007] 一种电化学合成六氟异丙氧基苯胺化合物的方法，与现有技术不同处在于，所述化合物的合成通式如下：

[0008]

[0009] 通式中，X＝O或S；R＝氢，电解质为：四丁基碘化铵或四丁基六氟磷酸铵或四丁基四氟硼酸铵，溶剂为：六氟异丙醇或六氟异丙醇与二氯甲烷混合液，碱为：碳酸钾或碳酸铯或叔丁醇钾。

[0010] 上述电化学合成六氟异丙氧基苯胺化合物的方法为：

[0011] 分别将0.5mmol的 1.5当量的碱和0.5当量的电解质置于10mL三颈圆底烧瓶中，加入7mL溶剂溶解，用网状玻璃体碳即RVC作阳极、铂片作阴极，在10‑20mA恒电流、室温下进行搅拌反应，采用薄层色谱监测反应进程，反应时间为10‑15小时，反应完成后，用10mL乙酸乙酯萃取混合物，有机层用无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂，并通过柱色谱洗脱纯化残余物，得到所需产物。

[0012] 所述柱色谱使用的洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝8‑4：1。

[0013] 本技术方案中在温和的电化学条件下通过苯胺与六氟异丙醇反应，合成了一系列六氟异丙氧基苯胺化合物，通过体外抗肿瘤活性筛选，发现这些化合物具有较好的抗肿瘤活性。

[0014] 这种方法反应条件温和，所制备的六氟异丙氧基苯胺化合物，通过体外抗肿瘤活性筛选，具有良好的抗肿瘤活性。

[0015] 下面结合实施例对本发明的内容作进一步的阐述，但不是对本发明的限定。

[0016] 实施例1：

[0017] N‑(2‑((1,1,1,3,3,3‑六氟丙烷‑2‑基)氧基)‑4‑甲氧基苯基)乙酰胺(2a)的制备及表征：

[0018]

[0019] 分别将0.5mmol的N‑(4‑甲氧基苯基)乙酰胺、1.5当量的碳酸钾和0.5当量的电解质四丁基碘化铵置于10mL三颈圆底烧瓶中，加入7mL六氟异丙醇溶解，用网状玻璃体碳(RVC)作阳极、铂片作阴极，在10mA恒电流、室温下进行搅拌反应，采用薄层色谱监测反应进程，反应时间为10小时，反应完成后，用10mL乙酸乙酯萃取混合物，有机层用无水硫酸钠干燥、减压旋干溶剂，并通过柱色谱(二氧化硅、石油醚/乙酸乙酯＝8：1洗脱)纯化残余物，得到所需产物。

[0020] 产物表征为：

[0021] White soild(104.6mg,63％).mp:85.6–86.3℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23–8.12(m,1H),7.33(s,1H),6.72–6.65(m,1H),6.61–6.54(m,1H),4.88–4.78(m,1H),3.79(s,
13
3H),2.18(s,3H). C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.14,156.56,147.28,123.27,122.44,
122.44,119.45,109.02,102.56,55.72,24.43.HRMS(m/z)(ESI):calcd for C12H12F6NO3[M++
H]332.0721,found 332.0736。

[0022] 实施例2：

[0023] N‑(2‑((1,1,1,3,3,3‑六氟丙烷‑2‑基)氧基)‑4‑甲氧基苯基)苯甲酰胺(2b)的制备及表征：

[0024]

[0025] 分别将0.5mmol的N‑(4‑甲氧基苯基)苯甲酰胺、1.5当量的碳酸铯和0.5当量的四丁基六氟磷酸铵置于10mL三颈圆底烧瓶中，加入7mL六氟异丙醇与二氯甲烷(4：3)溶解，用网状玻璃体碳(RVC)作阳极、铂片作阴极，在15mA恒电流、室温下进行搅拌反应，采用薄层色谱监测反应进程，反应时间为12小时，反应完成后，用10mL乙酸乙酯萃取混合物，有机层用无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂，并通过柱色谱(二氧化硅、石油醚/乙酸乙酯＝6‑4：1洗脱)纯化残余物，得到所需产物。

[0026] 产物表征为：

[0027] White soild(116.5mg,59％).mp:102.3–102.6℃.1H NMR(400MHz,Acetone‑d6)δ8.80(s,1H),8.01–7.85(m,3H),7.60–7.41(m,3H),6.96–6.88(m,1H),6.82–6.66(m,1H),
13
6.13–5.93(m,1H),3.77(s,3H). C NMR(100MHz,Acetone‑d6)δ165.89,158.49,150.08,
135.85,132.46,129.45,127.97,126.44,122.78,109.89,102.82,75.43(quint,J＝+
33.1Hz),56.06.HRMS(m/z)(ESI):calcd for C17H14F6NO3Na[M+Na] 416.0697,found 
416.0692。

[0028] 实施例3：

[0029] N‑(2‑((1,1,1,3,3,3‑六氟丙烷‑2‑基)氧基)‑4‑甲氧基苯基)新戊酰胺(2c)的制备及表征：

[0030]

[0031] 分别将0.5mmol的N‑(4‑甲氧基苯基)新戊酰胺、1.5当量的叔丁醇钾和0.5当量的四丁基四氟硼酸铵置于10mL三颈圆底烧瓶中，加入7mL六氟异丙醇，用网状玻璃体碳(RVC)作阳极、铂片作阴极，在20mA恒电流、室温下进行搅拌反应，采用薄层色谱监测反应进程，反应时间为15小时，反应完成后，用10mL乙酸乙酯萃取混合物，有机层用无水硫酸钠干燥、减压旋干溶剂，并通过柱色谱(二氧化硅、石油醚/乙酸乙酯＝4：1洗脱)纯化残余物，得到所需产物。

[0032] 产物表征为：

[0033] White soild(129.1mg,69％).mp:97.0–98.0℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40–8.16(m,1H),7.77(s,1H),6.78–6.63(m,1H),6.61–6.46(m,1H),4.94–4.80(m,1H),3.79(s,
13
3H),1.30(s,9H). C NMR(100MHz,CDCl3)δ176.59,156.32,147.29,122.85,122.64,
108.72,102.09,76.62(quint,J＝33.1Hz),55.87,40.00,27.55.HRMS(m/z)(ESI):calcd +
for C15H18F6NO3[M+H]374.1191,found 374.1185。

[0034] 实施例4：

[0035] N‑(3‑((1,1,1,3,3,3‑六氟丙烷‑2‑基)氧基)萘‑2‑基))乙酰胺(2d)的制备及表征：

[0036]

[0037] 分别将0.5mmol的N‑(萘‑2‑基)乙酰胺、1.5当量的碳酸钾和0.5当量的四丁基碘化铵置于10mL三颈圆底烧瓶中，加入7mL溶剂六氟异丙醇与二氯甲烷混合液(4：3)溶解，用网状玻璃体碳(RVC)作阳极、铂片作阴极，在10mA恒电流、室温下进行搅拌反应，采用薄层色谱监测反应进程，反应时间为10小时，反应完成后，用10mL乙酸乙酯萃取混合物，有机层用无水硫酸钠干燥、减压旋干溶剂，并通过柱色谱(二氧化硅、石油醚/乙酸乙酯＝8：1洗脱)纯化残余物，得到所需产物。

[0038] 产物表征为：

[0039] White soild(94.8mg,54％).mp:95.1–95.5℃.1H NMR(400MHz,Acetone‑d6)δ8.80(s,1H),8.06‑8.00(m,1H),7.91–7.81(m,2H),7.76–7.69(m,1H),7.58–7.45(m,2H),5.85–13
5.65(m,1H),2.14(s,3H). C NMR(100MHz,Acetone‑d6)δ169.78,144.15,133.23,128.93,
127.92,127.72,126.87,126.67,125.63,121.66,76.54(quint,J＝32.0Hz),23.73.HRMS+
(m/z)(ESI):calcd for C15H12F6NO2[M+H]352.0772,found 352.0768。

[0040] 实施例5：

[0041] N‑(2‑((1,1,1,3,3,3‑六氟丙烷‑2‑基)氧基)‑4‑(甲硫基)苯基)乙酰胺(2e)的制备及表征：

[0042]

[0043] 分别将0.5mmol的N‑(4‑(甲硫基)苯基)乙酰胺、1.5当量的碳酸铯和0.5当量的四丁基六氟磷酸铵置于10mL三颈圆底烧瓶中，加入7mL六氟异丙醇溶解，用网状玻璃体碳(RVC)作阳极、铂片作阴极，在15mA恒电流、室温下进行搅拌反应，采用薄层色谱监测反应进程，反应时间为12小时，反应完成后，用10mL乙酸乙酯萃取混合物，有机层用无水硫酸钠干燥、减压旋干溶剂，并通过柱色谱(二氧化硅、石油醚/乙酸乙酯＝6：1洗脱)纯化残余物，得到所需产物。

[0044] 产物表征为：

[0045] White soild(69.6mg,40％).mp:91.3–91.6℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26–8.16(m,1H),7.92(s,1H),7.21–7.11(m,1H),7.02–6.91(m,1H),4.80–4.69(m,1H),2.42(s,3H),13
2.22(s,3H). C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.51,153.93,134.50,128.52,122.83,120.79,
116.65,76.74(quint,J＝33.3Hz),24.77,18.29.HRMS(m/z)(ESI):calcd for C12H12F6NO2S+
[M+H]348.0493,found 348.0489。

[0046] 化合物药理活性验证：

[0047] 为了验证依据本例合成方法合成出的六氟异丙氧基苯胺化合物的抗肿瘤活性，采用MTT筛选了化合物2a‑2e对4种癌细胞株(MGC‑803、T‑24、HepG‑2和HeLa)的体外抑制活性。以5‑FU作为阳性对照，实验结果表明大部分化合物对肿瘤细胞株具有良好的抑制活性。如表1所示，化合物2c对T‑24的IC50值为19.5±0.9μM；化合物2d对T‑24和HeLa的IC50值分为
20.4±0.8μM和22.8±1.6，表明在苯胺骨架上引入六氟异丙氧基得到的化合物具有良好的抗肿瘤活性，同时，大部分化合物的抗肿瘤活性比商业化的5‑FU化合物的抗肿瘤活性还要好。

[0048] 本例合成方法无需金属和氧化剂，对环境友好，而且具有较好的原子经济型性，合成出的化合物对肿瘤细胞具有良好的抑制活性，表明在苯胺骨架上引入六氟异丙氧基得到的六氟异丙氧基苯胺化合物具有良好的抗肿瘤活性。

[0049] 表1.化合物对2a‑2e株细胞株的IC50(μM)值。

[0050] Compounds MGC‑803 T‑24 HepG‑2 HeLa2a 29.7±0.9 28.4±1.8 37.5±0.9 30.2±1.3
2b 26.9±0.7 25.0±1.2 30.1±1.7 29.2±0.9
2c 20.4±1.0 19.5±0.9 29.7±0.9 28.1±0.5
2d 25.6±1.5 20.4±0.8 30.3±1.1 22.8±1.6
2e 26.4±0.8 22.1±1.6 32.5±0.6 28.0±0.4
5‑FU >40 30.6±1.3 >40 34.9±0.5
。