[0031] 下面结合实施例对本发明作进一步的描述。
[0032] 总实施例
[0033] 一种1-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪的安全制备方法,合成路线如下所示:
[0034]
[0035] 具体包括如下步骤:
[0036] 1)将N-酰基哌嗪加入除水溶剂中,加热至回流,分水器除水,冷却至室温,加入极性溶剂、无机碱、原料(原料与N-酰基哌嗪的摩尔比为1∶(1~2)),搅拌升温同时蒸出除水溶剂,升温至90~170℃反应,反应结束后,冷却至室温,过滤除去无机碱,乙酸乙酯洗涤滤饼,减压浓缩,残留物加水、1,2-二氯乙烷提取,浓缩得中间产物。
[0037] 2)向中间产物中加入极性溶剂,搅拌均匀,滴加酸溶液,升温至回流反应,反应结束后,冷却至室温,加冷水、乙酸乙酯提取,分出水层加碱调至pH=11-13,1,2-二氯乙烷提取,减压浓缩得目标产物粗品,粗品用石油醚与乙酸乙酯的混合物过滤,得纯品。
[0038] 其中,所述N-酰基哌嗪选自N-甲酰哌嗪、N-乙酰哌嗪、N-丙酰哌嗪、N-丁酰哌嗪、N-苯甲酰基哌嗪、N-萘甲酰基哌嗪中的一种。
[0039] 所述除水溶剂选自苯、甲苯、环己烷、正己烷、四氯化碳、二氯乙烷、二氯甲烷中的一种。
[0040] 所述极性溶剂选自DMF、DMAc、DMSO、环丁砜、正戊醇、正己醇、正辛醇、甲醇、乙醇、丙醇中的一种。
[0041] 所述无机碱选自无水碳酸钾、无水碳酸钠、磷酸钾、磷酸钠、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠中的一种。
[0042] 实施例1
[0043] 1)向装有分水器的50mL单口瓶中加入3.5g(0.028mol)N-乙酰哌嗪、20mL甲苯,搅拌加热至回流,除水完成后,冷却至室温,加入20mL DMF、4g无水碳酸钾、5.5g(0.025mol)原料,升温同时蒸出甲苯,至温度为130℃反应6h,反应结束后,冷却至室温,过滤,DMF冲洗滤饼(5mL*2),滤液浓缩,残留物加水、1,2-二氯乙烷提取,浓缩得油状物。
[0044] 2)向50mL单口瓶中加入上步所得油状物、20mL正丁醇,搅拌均匀,滴加5mL盐酸,升温至回流反应3h,反应结束后,冷却至室温,加入20mL水充分搅拌,乙酸乙酯洗水层(10mL*2),分出水层,水层用氢氧化钠调pH=12,1,2-二氯乙烷提取,浓缩得油状物,油状物用6mL溶剂(石油醚∶乙酸乙酯=1∶1)重结晶,放置冰箱过夜,过滤,得灰白色固体5.4g,收率
89.1%。
[0045] 实施例2
[0046] 1)向装有分水器的50mL单口瓶中加入5.3g(0.028mol)N-苯甲酰基哌嗪、20mL甲苯,搅拌加热至回流,除水完成后,冷却至室温,加入20mL DMF、4g无水碳酸钾、5.5g(0.025mol)原料,升温同时蒸出甲苯,至温度为130℃反应6h,反应结束后,冷却至室温,过滤,DMF冲洗滤饼(5mL*2),滤液浓缩,残留物加水、1,2-二氯乙烷提取,浓缩得油状物。
[0047] 2)向50mL单口瓶中加入上步所得油状物、20mL正丁醇,搅拌均匀,滴加5mL盐酸,升温至回流反应3h,反应结束后,冷却至室温,加入20mL水充分搅拌,乙酸乙酯洗水层(10mL*2),分出水层,水层用氢氧化钠调pH=12,1,2-二氯乙烷提取,浓缩得油状物,油状物用6mL溶剂(石油醚∶乙酸乙酯=1∶1)重结晶,放置冰箱过夜,过滤,得灰白色固体4.6g,收率
75.9%。
[0048] 实施例3
[0049] 1)向装有分水器的50mL单口瓶中加入3.5g(0.028mol)N-乙酰哌嗪、20mL甲苯,搅拌加热至回流,除水完成后,冷却至室温,加入20mL DMSO、4g无水碳酸钾、5.5g(0.025mol)原料,升温同时蒸出甲苯,至温度为130℃反应6h,反应结束后,冷却至室温,过滤,DMSO冲洗滤饼(5mL*2),滤液浓缩,残留物加水、1,2-二氯乙烷提取,浓缩得油状物。
[0050] 2)向50mL单口瓶中加入上步所得油状物、20mL正丁醇,搅拌均匀,滴加5mL盐酸,升温至回流反应3h,反应结束后,冷却至室温,加入20mL水充分搅拌,乙酸乙酯洗水层(10mL*2),分出水层,水层用氢氧化钠调pH=12,1,2-二氯乙烷提取,浓缩得油状物,油状物用6mL溶剂(石油醚∶乙酸乙酯=1∶1)重结晶,放置冰箱过夜,过滤,得灰白色固体4.4g,收率
72.6%。
[0051] 实施例4
[0052] 1)向装有分水器的50mL单口瓶中加入3.5g(0.028mol)N-乙酰哌嗪、20mL甲苯,搅拌加热至回流,除水完成后,冷却至室温,加入20mL DMF、4g磷酸钾、5.5g(0.025mol)原料,升温同时蒸出甲苯,至温度为130℃反应6h,反应结束后,冷却至室温,过滤,DMF冲洗滤饼(5mL*2),滤液浓缩,残留物加水、1,2-二氯乙烷提取,浓缩得油状物。
[0053] 2)向50mL单口瓶中加入上步所得油状物、20mL正丁醇,搅拌均匀,滴加5mL盐酸,升温至回流反应3h,反应结束后,冷却至室温,加入20mL水充分搅拌,乙酸乙酯洗水层(10mL*2),分出水层,水层用氢氧化钠调pH=12,1,2-二氯乙烷提取,浓缩得油状物,油状物用6mL溶剂(石油醚∶乙酸乙酯=1∶1)重结晶,放置冰箱过夜,过滤,得灰白色固体4.5g,收率
74.3%。
[0054] 实施例5
[0055] 1)向50mL单口瓶中加入3.5g(0.028mol)N-乙酰哌嗪,加入20mL DMF、4g无水碳酸钾、5.5g(0.025mol)原料,升温至130℃反应6h,反应结束后,冷却至室温,过滤,DMF冲洗滤饼(5mL*2),滤液浓缩,残留物加水、1,2-二氯乙烷提取,浓缩得油状物。
[0056] 2)向50mL单口瓶中加入上步所得油状物、20mL正丁醇,搅拌均匀,滴加5mL盐酸,升温至回流反应3h,反应结束后,冷却至室温,加入20mL水充分搅拌,乙酸乙酯洗水层(10mL*2),分出水层,水层用氢氧化钠调pH=12,1,2-二氯乙烷提取,浓缩得油状物,油状物用6mL溶剂(石油醚∶乙酸乙酯=1∶1)重结晶,放置冰箱过夜,过滤,得灰白色固体3.4g,收率
56.1%。
[0057] 实施例6
[0058] 1)向装有分水器的50mL单口瓶中加入3.2g(0.025mol)N-乙酰哌嗪、20mL甲苯,搅拌加热至回流,除水完成后,冷却至室温,加入20mL DMF、4g无水碳酸钾、5.5g(0.025mol)原料,升温同时蒸出甲苯,至温度为130℃反应6h,反应结束后,冷却至室温,过滤,DMF冲洗滤饼(5mL*2),滤液浓缩,残留物加水、1,2-二氯乙烷提取,浓缩得油状物。
[0059] 2)向50mL单口瓶中加入上步所得油状物、20mL正丁醇,搅拌均匀,滴加5mL盐酸,升温至回流反应3h,反应结束后,冷却至室温,加入20mL水充分搅拌,乙酸乙酯洗水层(10mL*2),分出水层,水层用氢氧化钠调pH=12,1,2-二氯乙烷提取,浓缩得油状物,油状物用6mL溶剂(石油醚∶乙酸乙酯=1∶1)重结晶,放置冰箱过夜,过滤,得灰白色固体4.3g,收率
71.0%。
[0060] 本发明中所用原料、设备,若无特别说明,均为本领域的常用原料、设备;本发明中所用方法,若无特别说明,均为本领域的常规方法。
[0061] 以上所述,仅是本发明的较佳实施例,并非对本发明作任何限制,凡是根据本发明技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、变更以及等效变换,均仍属于本发明技术方案的保护范围。