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一种苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲芳基钌配合物及其制备方法和用途   0    0

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专利申请流程有哪些步骤?
专利申请流程图
申请
申请号:指国家知识产权局受理一件专利申请时给予该专利申请的一个标示号码。唯一性原则。
申请日:提出专利申请之日。
2014-09-29
申请公布
申请公布指发明专利申请经初步审查合格后,自申请日(或优先权日)起18个月期满时的公布或根据申请人的请求提前进行的公布。
申请公布号:专利申请过程中,在尚未取得专利授权之前,国家专利局《专利公报》公开专利时的编号。
申请公布日:申请公开的日期,即在专利公报上予以公开的日期。
2015-02-04
授权
授权指对发明专利申请经实质审查没有发现驳回理由,授予发明专利权;或对实用新型或外观设计专利申请经初步审查没有发现驳回理由,授予实用新型专利权或外观设计专利权。
2016-08-24
预估到期
发明专利权的期限为二十年,实用新型专利权期限为十年,外观设计专利权期限为十五年,均自申请日起计算。专利届满后法律终止保护。
2034-09-29
基本信息
有效性 有效专利 专利类型 发明专利
申请号 CN201410513098.0 申请日 2014-09-29
公开/公告号 CN104262405B 公开/公告日 2016-08-24
授权日 2016-08-24 预估到期日 2034-09-29
申请年 2014年 公开/公告年 2016年
缴费截止日
分类号 C07F15/00A61P35/00 主分类号 C07F15/00
是否联合申请 独立申请 文献类型号 B
独权数量 1 从权数量 4
权利要求数量 5 非专利引证数量 0
引用专利数量 0 被引证专利数量 0
非专利引证
引用专利 被引证专利
专利权维持 3 专利申请国编码 CN
专利事件 事务标签 公开、实质审查、授权
申请人信息
申请人 第一申请人
专利权人 广西中医药大学 当前专利权人 广西中医药大学
发明人 李培源、苏炜、霍丽妮、陈睿 第一发明人 李培源
地址 广西壮族自治区南宁市青秀区五合大道13号 邮编
申请人数量 1 发明人数量 4
申请人所在省 广西壮族自治区 申请人所在市 广西壮族自治区南宁市
代理人信息
代理机构
专利代理机构是经省专利管理局审核,国家知识产权局批准设立,可以接受委托人的委托,在委托权限范围内以委托人的名义办理专利申请或其他专利事务的服务机构。
北京远大卓悦知识产权代理事务所 代理人
专利代理师是代理他人进行专利申请和办理其他专利事务,取得一定资格的人。
靳浩
摘要
本发明公开了一种具有结构式(III)的苯基?2?缩N4?苯基氨基硫脲芳基钌配合物及其制备方法和用途。其化学名称为三氯一甲基异丙基苯合钌(II)化一氯一苯基?2?缩N4?苯基氨基硫脲一甲基异丙基苯合钌(II)。其对胃癌SGC7901细胞株和肝癌BEL?7404细胞株均表现良好的抑制活性,可用于制备治疗癌症的药物,可制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊剂、悬浮剂或乳剂的形式使用。本发明所述苯基?2?缩N4?苯基氨基硫脲芳基钌配合物的制备方法简单,原料易得,具有成本低的优势。
  • 摘要附图
    一种苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲芳基钌配合物及其制备方法和用途
  • 说明书附图:abs-1
    一种苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲芳基钌配合物及其制备方法和用途
  • 说明书附图:图1
    一种苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲芳基钌配合物及其制备方法和用途
法律状态
序号 法律状态公告日 法律状态 法律状态信息
1 2016-08-24 授权
2 2015-02-04 实质审查的生效 IPC(主分类): C07F 15/00 专利申请号: 201410513098.0 申请日: 2014.09.29
3 2015-01-07 公开
权利要求
权利要求书是申请文件最核心的部分,是申请人向国家申请保护他的发明创造及划定保护范围的文件。
1.一种苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲芳基钌配合物,其特征在于,其结构式为式(I):
其中,R1表示苯氨基;
R2表示硫原子。

2.一种如权利要求1所述的苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲芳基钌配合物的制备方法,其特征在于,所述配合物通过以下方法制备:
步骤一,将65-70重量份的水合三氯化钌和470-480重量份的γ-松油烯溶于1450-1500重量份的无水乙醇,加热回流搅拌6小时,静置析出得到具有式(IV)的化合物,即二氯化二氯-二-甲基异丙基苯合二钌(II);
步骤二,称取27-35份的苯代氨基硫脲和18-21重量份的苯甲醛共同溶于870-910重量份的无水乙醇,加热到70℃,4小时后,静置析出得到具有式(V)的化合物,即苯甲醛缩苯代氨基硫脲;
步骤三,将4-5重量份的苯甲醛缩苯代氨基硫脲和10-14重量份的二氯化二氯-二-甲基异丙基苯合二钌(II)溶于1230-1250重量份的二氯甲烷,室温22-25℃搅拌3小时,析出红色针状固体,即得。

3.根据权利要求2所述的苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲芳基钌配合物的制备方法,其特征在于,所述步骤一中所述水合三氯化钌为钌重量含量37%的水合三氯化钌;所述γ-松油烯的纯度为95%。

4.根据权利要求3所述的苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲芳基钌配合物的制备方法,其特征在于,所述苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲芳基钌配合物通过以下方法制备:
步骤一,将69重量份的水合三氯化钌和478重量份的γ-松油烯溶于1480重量份的无水乙醇,加热回流搅拌6小时,静置析出得到具有式(IV)的化合物,即二氯化二氯-二-甲基异丙基苯合二钌(II);
步骤二,称取31重量份的苯代氨基硫脲和19重量份的苯甲醛共同溶于888重量份的无水乙醇,加热到70℃,4小时后,静置析出得到具有式(V)的化合物,即苯甲醛缩苯代氨基硫脲;
步骤三,将4.7重量份的苯甲醛缩苯代氨基硫脲和12重量份的二氯化二氯-二-甲基异丙基苯合二钌(II)溶于1244重量份的二氯甲烷,室温22-25℃搅拌3小时,析出红色针状固体,即得。

5.一种如权利要求1所述的苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲芳基钌配合物的用途,其特征在于,用于制备治疗胃癌和肝癌的药物。
说明书

技术领域

[0001] 本发明涉及化合物制备领域,更具体地是一种苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲芳基钌配合物及其制备方法和用途。

背景技术

[0002] 1965年美国密歇根州立大学的生物物理学教授Rosenberg和Van Camp等在研究中发现顺铂具有潜在的抗癌活性,随后顺铂进入了诸多研究人员的视线。在过去的二十年中,金属配合物抗肿瘤药物成为治疗癌症的主要药物。但是,目前运用于临床化疗或辅助的数十种抗肿瘤药物,仅对部分肿瘤的治疗具有较好的治愈效果。因此,制备新的金属配合物抗肿瘤药物,为肿瘤疾病的治疗可以提供更多更好的选择,已成为目前的研究热点。实用新型内容
[0003] 本发明的目的在于根据现有金属配合物的研究,提供一种苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲芳基钌配合物及制备方法和用途。
[0004] 本发明提供的技术方案为:
[0005] 一种苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲芳基钌配合物,其结构式为式(I):
[0006]
[0007] 其中,R1表示苯氨基;
[0008] R2表示硫原子。
[0009] 优选的是,所述的苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲芳基钌配合物中,所述苯 基-2-缩4
N-苯基氨基硫脲芳基钌配合物是具有化学式(III)的化合物:
[0010]
[0011] 在其中一个实施例中,本发明所述化合物例如为双核有机金属钌化合物,其化学名称为三氯一甲基异丙基苯合钌(II)化一氯一苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲一甲基异丙基苯合钌(II);
[0012] 其结构式为:
[0013]
[0014] 其理化性质为:红色晶体,易溶于水和有机溶剂,其核磁共振氢谱数据为1H NMR in CDCl3:δ:10.394(1H,s,NHPh),9.493(1H,s,CH=N),8.309-8.284(2H,m,phenyl-H),7.625-7.551(5H,m,phenyl-H),7.424-7.373(2H,m,phenyl-H),7.312(1H,s,phenyl-H),
5.553,5.336{4H,2×d,3JAB=5.9Hz,[(p-cymene)RuCl3]-AA'BB’spin system},5.493,
4.937,4.748,4.693{4H,4×d, 3JAB=5.7Hz,[(p-cymene)Ru(L1)Cl]+AA'BB’spin system},3.172,2.685(2H,2×m,2×CH(CH3)2),2.327,2.071(6H,2×s,2×CH3),1.390,
1.296(6H,2×d,J=6.9Hz,anion-CH(CH3)2),1.142(6H,dd,J=6.9Hz and 12.5Hz,cation-CH(CH3)2)ppm。
[0015] 本发明的另一个目的是提供所述苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲芳基钌配合物的制备方法,所述苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲芳基钌配合物通过以下方法制备:
[0016] 步骤一,将65-70重量份的钌重量含量37%的水合三氯化钌和470-480重量份的纯度95%的γ-松油烯溶于1450-1500重量份的无水乙醇,加热回流搅拌6小时,静置析出得到具有式(IV)的化合物,二氯化二氯-二-甲基异 丙基苯合二钌(II);
[0017]
[0018] 步骤二,称取27-35份的苯代氨基硫脲和18-21重量份的苯甲醛共同溶于870-910重量份的无水乙醇,加热到70℃,4小时后,静置析出得到具有式(V)的化合物,即苯甲醛缩苯代氨基硫脲;
[0019]
[0020] 步骤三,将4-5重量份的苯甲醛缩苯代氨基硫脲和10-14重量份的二氯化二氯-二-甲基异丙基苯合二钌(II)溶于1230-1250重量份的二氯甲烷,室温22-25℃搅拌3小时,析出红色针状固体,即得。
[0021] 优选的是,所述的苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲芳基钌配合物,所述步骤一中所述水合三氯化钌为钌重量含量为37%的水合三氯化钌;所述γ-松油烯的纯度为95%。
[0022] 优选的是,所述的苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲芳基钌配合物,通过以下方法制备:
[0023] 步骤一,将69重量份的水合三氯化钌和478重量份的γ-松油烯溶于1480重量份的无水乙醇,加热回流搅拌6小时,静置析出得到具有式(IV)的化合物,即二氯化二氯-二-甲基异丙基苯合二钌(II);
[0024]
[0025] 步骤二,称取31重量份的苯代氨基硫脲和19重量份的苯甲醛共同溶于888重量份的无水乙醇,加热到70℃,4小时后,静置析出得到具有式(V) 的化合物,即苯甲醛缩苯代氨基硫脲;
[0026]
[0027] 步骤三,将4.7重量份的苯甲醛缩苯代氨基硫脲和12重量份的二氯化二氯-二-甲基异丙基苯合二钌(II)溶于1244重量份的二氯甲烷,室温22-25℃搅拌3小时,析出红色针状固体,即得。
[0028] 本发明的另一个目的是提供一种所述苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲芳基钌配合物的用途,其用于制备治疗胃癌和肝癌的药物。
[0029] 与现有技术比,本发明具有的有益效果是:
[0030] 第一,本发明所述苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲芳基钌配合物里增加了苯氨基、苯基以及硫原子,苯环和相连的碳氮双键形成共轭,分子更稳定,从而提高了其芳香性,而且其活性更高;
[0031] 第二,苯氨基、苯基以及硫原子取代位点增多,活性增强,用途更灵活;
[0032] 第三,本发明所述苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲芳基钌配合物的阳离子和阴离子均为Ru配合物,且均具有抗肿瘤作用,这样的离子对配合物作为抗肿瘤药物,其活性有补充和加强的效果;
[0033] 第四,本发明所述苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲芳基钌配合物对胃癌SGC7901细胞株和肝癌BEL-7404细胞株均表现出了良好的抑制活性,可用于制备治疗癌症的药物,可制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊剂、悬浮剂或乳剂的形式使用;
[0034] 第五,本发明所述苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲芳基钌配合物的制备方法简单,原料易得,具有成本低的优势。

实施方案

[0036] 下面结合实施例对本发明做进一步的详细说明,以令本领域技术人员参 照说明书文字能够据以实施。
[0037] 实施例1:
[0038] 本发明所述苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲芳基钌配合物为有机金属钌离子对化合物,其化学名称为三氯一甲基异丙基苯合钌(II)化一氯一苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲一甲基异丙基苯合钌(II);
[0039] 其结构式为:
[0040]
[0041] 其理化性质:为红色晶体,易溶于水和有机溶剂。
[0042] 本发明所述三氯一甲基异丙基苯合钌(II)化一氯一苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲一甲基异丙基苯合钌(II)的制备方法,其具体步骤如下:
[0043] 步骤一,将65重量份的钌重量含量37%的水合三氯化钌和470重量份的纯度95%的γ-松油烯溶于1450重量份的无水乙醇,加热回流搅拌6小时,静置析出得到具有式(IV)的化合物,即二氯化二氯-二-甲基异丙基苯合二钌(II);
[0044]
[0045] 步骤二,称取27份的苯代氨基硫脲和18重量份的苯甲醛共同溶于870重量份的无水乙醇,加热到70℃,4小时后,静置析出得到具有式(V)的化合物,即苯甲醛缩苯代氨基硫脲;
[0046]
[0047] 步骤三,将4重量份的苯甲醛缩苯代氨基硫脲和10重量份的二氯化二氯 -二-甲基异丙基苯合二钌(II)溶于1230重量份的二氯甲烷,室温22-25℃搅拌3小时,析出红色针状固体,即得。
[0048] 实施例2:
[0049] 本发明所述苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲芳基钌配合物为有机金属钌离子对化合物,其化学名称为三氯一甲基异丙基苯合钌(II)化一氯一苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲一甲基异丙基苯合钌(II);
[0050] 其结构式为:
[0051]
[0052] 其理化性质:为红色晶体,易溶于水和有机溶剂。
[0053] 本发明所述三氯一甲基异丙基苯合钌(II)化一氯一苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲一甲基异丙基苯合钌(II)的制备方法,其具体步骤如下:
[0054] 步骤一,将70重量份的钌重量含量37%的水合三氯化钌和480重量份的纯度95%的γ-松油烯溶于1500重量份的无水乙醇,加热回流搅拌6小时,静置析出得到具有式(IV)的化合物,即二氯化二氯-二-甲基异丙基苯合二钌(II);
[0055]
[0056] 步骤二,称取35份的苯代氨基硫脲和21重量份的苯甲醛共同溶于910重量份的无水乙醇,加热到70℃,4小时后,静置析出得到具有式(V)的化合物,即苯甲醛缩苯代氨基硫脲;
[0057]
[0058] 步骤三,将5重量份的苯甲醛缩苯代氨基硫脲和14重量份的二氯化二氯-二-甲基异丙基苯合二钌(II)溶于1250重量份的二氯甲烷,室温22-25℃搅拌3小时,析出红色针状固体,即得。
[0059] 实施例3:
[0060] 本发明所述苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲芳基钌配合物为有机金属钌离子对化合物,其化学名称为三氯一甲基异丙基苯合钌(II)化一氯一苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲一甲基异丙基苯合钌(II);
[0061] 其结构式为:
[0062]
[0063] 其理化性质:为红色晶体,易溶于水和有机溶剂。
[0064] 本发明所述三氯一甲基异丙基苯合钌(II)化一氯一苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲一甲基异丙基苯合钌(II)的制备方法,其具体步骤如下:
[0065] 步骤一,将69重量份的钌重量含量37%的水合三氯化钌和478重量份的纯度95%的γ-松油烯溶于1480重量份的无水乙醇,加热回流搅拌6小时,静置析出得到具有式(IV)的化合物,即二氯化二氯-二-甲基异丙基苯合二钌(II);
[0066]
[0067] 步骤二,称取31重量份的苯代氨基硫脲和19重量份的苯甲醛共同溶于 888重量份的无水乙醇,加热到70℃,4小时后,静置析出得到具有式(V)的化合物,即苯甲醛缩苯代氨基硫脲;
[0068]
[0069] 步骤三,将4.7重量份的苯甲醛缩苯代氨基硫脲和12重量份的二氯化二氯-二-甲基异丙基苯合二钌(II)溶于1244重量份的二氯甲烷,室温22-25℃搅拌3小时,析出红色针状固体,即得。
[0070] 如图1所示,其核磁共振氢谱数据为1HNMR in CDCl3:δ:10.394(1H,s,NHPh),9.493(1H,s,CH=N),8.309-8.284(2H,m,phenyl-H),7.625-7.551(5H,m,phenyl-H),7.424-7.373(2H,m,phenyl-H),7.312(1H,s,phenyl-H),5.553,5.336{4H,2×d,3JAB=5.9Hz,[(p-cymene)RuCl3]-AA'BB’spin system},5.493,4.937,4.748,4.693{4H,4×d,3JAB=5.7Hz,[(p-cymene)Ru(L1)Cl]+AA'BB’spinsystem},3.172,2.685(2H,2×m,2×CH(CH3)2),2.327,
2.071(6H,2×s,2×CH3),1.390,1.296(6H,2×d,J=6.9Hz,anion-CH(CH3)2),1.142(6H,dd,J=6.9Hzand 12.5Hz,cation-CH(CH3)2)ppm。
[0071] 下面通过药效学实验来进一步说明其药物活性及其应用。
[0072] 实验一:体外抗肿瘤活性试验:
[0073] 采用MTT方法,进行体外细胞毒性测定。将实施例3得到的有机金属钌离子对化合物与胃癌SGC7901细胞株和肝癌BEL-7404细胞株分别作用时间72小时,结果如表1所示。
[0074]细胞株 SGC-7901 BEL-7404
IC50(umol/mL) 9.0±2.3 26.6±5.3
[0075] 由上表可示,本发明所述有机金属钌离子对化合物经体外抗肿瘤实验表明,作用72小时后,所述胃癌SGC7901细胞株的IC50(半抑制浓度)为9.0±2.3,远远低于常规有机金属钌离子对化合物的半抑制浓度,而肝癌 BEL-7404细胞株的IC50(半抑制浓度)达26.6±
5.3。说明本发明所述有机金属钌离子对化合物具有很强的抗肿瘤活性。由此本发明为研究开发新的抗肿瘤药物提供了新的思路。
[0076] 尽管本发明的实施方案已公开如上,但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用,它完全可以被适用于各种适合本发明的领域,对于熟悉本领域的人员而言,可容易地实现另外的修改,因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下,本发明并不限于特定的细节和这里示出与描述的实施例。

附图说明

[0035] 图1为本发明其中一个实施例所述苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲芳基钌配合物的核磁共振谱图。
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