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一种铱配合物及其合成方法和应用   0    0

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专利申请流程有哪些步骤?
专利申请流程图
申请
申请号:指国家知识产权局受理一件专利申请时给予该专利申请的一个标示号码。唯一性原则。
申请日:提出专利申请之日。
2019-12-23
申请公布
申请公布指发明专利申请经初步审查合格后,自申请日(或优先权日)起18个月期满时的公布或根据申请人的请求提前进行的公布。
申请公布号:专利申请过程中,在尚未取得专利授权之前,国家专利局《专利公报》公开专利时的编号。
申请公布日:申请公开的日期,即在专利公报上予以公开的日期。
2020-05-01
授权
授权指对发明专利申请经实质审查没有发现驳回理由,授予发明专利权;或对实用新型或外观设计专利申请经初步审查没有发现驳回理由,授予实用新型专利权或外观设计专利权。
2021-06-01
预估到期
发明专利权的期限为二十年,实用新型专利权期限为十年,外观设计专利权期限为十五年,均自申请日起计算。专利届满后法律终止保护。
2039-12-23
基本信息
有效性 有效专利 专利类型 发明专利
申请号 CN201911336628.8 申请日 2019-12-23
公开/公告号 CN110950914B 公开/公告日 2021-06-01
授权日 2021-06-01 预估到期日 2039-12-23
申请年 2019年 公开/公告年 2021年
缴费截止日 2023-07-17
分类号 C07F15/00A61K31/555A61P35/00 主分类号 C07F15/00
是否联合申请 独立申请 文献类型号 B
独权数量 1 从权数量 7
权利要求数量 8 非专利引证数量 1
引用专利数量 0 被引证专利数量 0
非专利引证 1、CN 108191918 A,2018.06.22CN 108409799 A,2018.08.17CN 102516309 A,2012.06.27Amit Maity等,.Photo induced trans/cisisomerism studies of heteroleptic iridiumcomplex with 8-quinolinol-5-phenylazoligand: Photophysical and electrochemicalstudies and it"s theoreticalinvestigations《.Journal of MolecularStructure》.2018,第1181卷第38-47页.;
引用专利 被引证专利
专利权维持 2 专利申请国编码 CN
专利事件 事务标签 公开、实质审查、授权
申请人信息
申请人 第一申请人
专利权人 广西师范大学 当前专利权人 广西师范大学
发明人 邹华红、蒙婷、梁福沛 第一发明人 邹华红
地址 广西壮族自治区桂林市七星区育才路15号 邮编 541004
申请人数量 1 发明人数量 3
申请人所在省 广西壮族自治区 申请人所在市 广西壮族自治区桂林市
代理人信息
代理机构
专利代理机构是经省专利管理局审核,国家知识产权局批准设立,可以接受委托人的委托,在委托权限范围内以委托人的名义办理专利申请或其他专利事务的服务机构。
桂林市持衡专利商标事务所有限公司 代理人
专利代理师是代理他人进行专利申请和办理其他专利事务,取得一定资格的人。
唐智芳
摘要
本发明公开了一种铱配合物及其合成方法和应用,该配合物的合成方法为:取5‑氯‑8‑羟基喹啉和7,8‑苯并喹啉铱二聚体置于有机溶剂中,于加热或不加热条件下反应,得到目标化合物;其中,所述的有机溶剂为乙醇,或者是乙醇与选自水、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、二甲基亚砜和N,N‑二甲基甲酰胺中的一种或两种以上的组合。申请人的试验结果表明,该配合物对宫颈癌和卵巢癌细胞具有显著的生物活性(活性明显高于顺铂),同时它对人正常肝细胞毒性极小(IC50>80μM)。
  • 摘要附图
    一种铱配合物及其合成方法和应用
  • 说明书附图:图1
    一种铱配合物及其合成方法和应用
法律状态
序号 法律状态公告日 法律状态 法律状态信息
1 2021-06-01 授权
2 2020-05-01 实质审查的生效 IPC(主分类): C07F 15/00 专利申请号: 201911336628.8 申请日: 2019.12.23
3 2020-04-03 公开
权利要求
权利要求书是申请文件最核心的部分,是申请人向国家申请保护他的发明创造及划定保护范围的文件。
1.下述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐:

2.权利要求1所述化合物的合成方法,其特征在于:取5‑氯‑8‑羟基喹啉和7,8‑苯并喹啉铱二聚体置于有机溶剂中,于加热或不加热条件下反应,得到目标化合物;其中,所述的有机溶剂为乙醇,或者是乙醇与选自水、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、二甲基亚砜和N,N‑二甲基甲酰胺中的一种或两种以上的组合。

3.根据权利要求2所述的合成方法,其特征在于:当有机溶剂为乙醇与其它选择的组合时,乙醇在有机溶剂中所占的体积比≥5%。

4.根据权利要求2所述的合成方法,其特征在于:反应在≥30℃的条件下进行。

5.根据权利要求2所述的合成方法,其特征在于:反应在35‑100℃的条件下进行。

6.权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。

7.根据权利要求6所述的应用,其特征在于:是在制备抗宫颈癌和/或卵巢癌的药物中的应用。

8.一种药物组合物,其特征在于:它含有治疗上有效剂量的权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的辅料。
说明书

技术领域

[0001] 本发明涉及一种铱配合物及其合成方法和应用,属于医药技术领域。

背景技术

[0002] 癌症是目前威胁人类生命和健康的最严重的恶性疾病之一。目前,我国每年大概有三百多万人以上的人死于癌症,已经严重的威胁到我国民众的生命健康安全。顺铂等铂类配合物是目前使用最广的化疗药物之一,是治疗很多癌症的首选药物之一(Lippard,S.J.;et al.Chem.Sci.,2015,6,1189–1193.)。但是顺铂等铂类药物在临床的大量使用容易导致耐药性和严重的毒副作用如肾脏毒性、神经毒性和骨髓抑制等,这大大限制了它们的治疗效果和长期使用(Lippard,S.J.;et al.Chem.Sci.,2015,6,1189–1193.)。因此,非常迫切需要开发新型的金属靶向性抗肿瘤药物。
[0003] 羟基喹啉被认为是一种特殊的结构,因为这些杂环广泛存在于天然和合成的生物活性分子中,其与不同的靶标相互作用,在多种疾病状态中诱导重要的功能变化。其中8‑羟基喹啉被用作医药中间体,但目前尚未见有以5‑氯‑8‑羟基喹啉和7,8‑苯并喹啉铱二聚体为配体进行构筑使所得铱配合物对肿瘤细胞具有显著生物活性且对人正常肝细胞毒性低的相关报道。

发明内容

[0004] 本发明要解决的技术问题是提供一种对肿瘤细胞具有显著生物活性但是对人正常肝细胞毒性低的铱配合物及其合成方法和应用。
[0005] 本发明所述的铱配合物为具有下述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐:
[0006]
[0007] 本发明还提供上述式(I)所示化合物的合成方法,具体为:取5‑氯‑8‑羟基喹啉和7,8‑苯并喹啉铱二聚体置于有机溶剂中,于加热或不加热条件下反应,得到目标化合物;其中,所述的有机溶剂为乙醇,或者是乙醇与选自水、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、二甲基亚砜和N,N‑二甲基甲酰胺中的一种或两种以上的组合。
[0008] 本发明所述合成方法中,原料7,8‑苯并喹啉铱二聚体可参考现有文献(Watts,R.J.;J.Am.Chem.SOC.,1 984,106,6647‑6653.)进行制备,也可自行设计合成,在此不再详述。
[0009] 本发明所述合成方法中,所述5‑氯‑8‑羟基喹啉和7,8‑苯并喹啉铱二聚体的摩尔比为化学计量比,在实际操作过程中,7,8‑苯并喹啉铱二聚体的量可相对过量一些。
[0010] 本发明所述合成方法中,只有当溶剂中有乙醇存在的条件下才有目标化合物生成。当有机溶剂为乙醇与其它选择的组合时,优选乙醇在有机溶剂中所占的体积比≥5%,进一步优选为≥10%,更优选≥20%。所述有机溶剂的用量以能够溶解参加反应的原料为宜,通常情况下,以1mmol的取5‑氯‑8‑羟基喹啉为基准,所有参加反应的原料通常用1.5‑50mL的有机溶剂来溶解。
[0011] 本发明所述合成方法中,当反应在加热条件下进行时相对于不加热条件能够更快的得到目标化合物,因此,本发明优选反应在加热条件下进行,进一步优选反应在≥30℃的条件下进行,更优选反应是在35‑100℃的条件下进行。反应过程中可采用TLC跟踪检测反应是否完全。申请人的试验结果表明,当反应在不加热条件下进行时,需要≥5天的时间才会有目标化合物生成;而当反应在35‑100℃的条件下进行时,反应时间在8‑48h即会有大量目标化合物生成。
[0012] 本发明还提供上述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。具体来说,是在制备抗宫颈癌和/或卵巢癌的药物中的应用。
[0013] 本发明进一步包括一种药物组合物,它含有治疗上有效剂量的上述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的辅料。所述药物的剂型可以是药学上可接受的任意剂型,如颗粒剂、胶囊剂、注射剂等。
[0014] 与现有技术相比,本发明提供了一种结构新颖的铱配合物及其合成方法,申请人的试验结果表明,该配合物对宫颈癌和卵巢癌细胞具有显著的生物活性(活性明显高于其配体和顺铂),同时它对人正常肝细胞毒性极小(IC50>80μM)。

实施方案

[0016] 下面结合具体实施例对本发明作进一步的详述,以更好地理解本发明的内容,但本发明并不限于以下实施例。
[0017] 以下各实施例中涉及的7,8‑苯并喹啉铱二聚体均为按下述方法制备得到:
[0018] 取7,8‑苯并喹啉2.4mmol、三水合三氯化铱1.2、mmol、乙二醇乙醚18mL去离子水6mL置于50mL的烧瓶后,氮气保护,加热至120℃冷凝回流24h,反应结束后,自然冷却至室温,向反应液中倒入200mL去离子水,搅拌析出大量黄色沉淀,过滤,滤饼依次用水和乙醇洗涤,之后于45℃条件下真空干燥,得到黄色固体,即为7,8‑苯并喹啉铱二聚体。
[0019] 实施例1
[0020] 在100.0mL圆底烧瓶中,分别加入2.0mmol的5‑氯‑8‑羟基喹啉和1.0mmol的7,8‑苯并喹啉铱二聚体,然后加入15.5mL有机溶剂(由15.0mL的乙醇和0.5mL的二甲基亚砜组成),搅拌溶解,在55℃下进行反应至完全(约8h),停止反应,冷却至室温,有红棕色晶体析出,收集晶体,干燥,得到红棕色固体产物。产率79.99%。
[0021] 对本实施例所得产物进行表征:
[0022] (1)X‑射线单晶衍射
[0023] 通过单晶衍射测定表面结构完好的红棕色晶体以确定其晶体结构,所得晶体学和结构修正数据如下述表1所示,部分键长键角数据分别如下述表2和表3所示,所得红棕色晶体的晶体结构如图1所示。
[0024] 表1.铱配合物的晶体学和结构修正数据
[0025]
[0026] R1=Σ||Fo|–|Fc||/Σ|Fo|;bwR2=[Σw(Fo2–Fc2)2/Σw(Fo2)2]1/2.[0027] 表2.铱配合物的健长
[0028]
[0029] 表3.铱配合物的键角[°]
[0030]
[0031]
[0032] (2)元素分析结果,如表4所示。
[0033] 表4.铱配合物的元素分析(C35H21ClIrN3O)结果
[0034]
[0035] (3)红外光谱,其红外数据如下所示。
[0036] IR(KBr):3450,1626,1563,1495,1448,1401,1324,1087,829,780,747,675cm‑1.[0037] (4)电喷雾质谱,其解析如下。
[0038] ESI‑MS m/z:725.7[M+H]+,其中M为铱配合物的分子量。
[0039] 因此,可以确定本实施例所得的产物为目标化合物,其分子式为[Ir(QL6)(bzql)2](其中QL6表示5‑氯‑8‑羟基喹啉多脱去羟基氢原子,带一个单位负电荷,bzql表示7,8‑苯并喹啉脱去一个氢原子,带一个单位负电荷),化学结构式如下述(I)所示:
[0040]
[0041] 实施例2
[0042] 重复实施例1,不同的是,有机溶剂改为由1.0mL的乙醇和15mL的二氯甲烷组成,反应改在35℃下进行(反应至完全约50h)。
[0043] 结果得到红棕色晶体。产率91.24%。
[0044] 对本实施例所得产物进行单晶衍射分析、元素分析、红外分析及质谱分析,确定所得的红棕色晶体为目标化合物。
[0045] 实施例3
[0046] 重复实施例1,不同的是,有机溶剂改为由3.0mL的乙醇、5.0mL的水和12.0mL的丙酮组成,反应改在80℃下进行(反应至完全约35h)。
[0047] 结果得到红棕色晶体。产率80.55%。
[0048] 对本实施例所得产物进行单晶衍射分析、元素分析、红外分析及质谱分析,确定所得的红棕色晶体为目标化合物。
[0049] 实施例4
[0050] 重复实施例1,不同的是,有机溶剂改为由10.0mL的乙醇、5.0mL的三氯甲烷和5.0mL的N,N‑二甲基甲酰胺组成,反应改在常温下进行(反应至完全约5天)。
[0051] 结果得到红棕色晶体。产率92.02%。
[0052] 对本实施例所得产物进行单晶衍射分析、元素分析、红外分析及质谱分析,确定所得的红棕色晶体为目标化合物。
[0053] 实验例1:铱配合物对多种人肿瘤细胞株的增殖抑制活性实验:
[0054] 1、细胞株与细胞培养
[0055] 本实验选用人宫颈癌HeLa、人卵巢癌耐顺铂SK‑OV‑3/DDP细胞株和人正常肝细胞HL‑7702。
[0056] 所有细胞株均培养在含10wt%小牛血、100U/mL青霉素、100U/mL链霉素的RPMI‑1640培养液内,置37℃含体积浓度5%CO2孵箱中培养。
[0057] 2、待测化合物的配制
[0058] 各待测化合物的纯度≥95%,将其DMSO储液用生理缓冲液稀释后配制成20μmol/L的终溶液,其中助溶剂DMSO的终浓度≤1%,测试该浓度下待测化合物对各种肿瘤细胞生长的抑制程度。
[0059] 3、细胞生长抑制实验(MTT法)
[0060] (1)取对数生长期的肿瘤细胞,经胰蛋白酶消化后,用含10%小牛血清的培养液配制成个数浓度为5000/mL的细胞悬液,以每孔190μL接种于96孔培养板中,使待测细胞密度至1000~10000孔(边缘孔用无菌PBS填充);
[0061] (2)5%CO2,37℃孵育6.0h,至细胞单层铺满孔底,每孔加入一定浓度梯度的药物10μL,每个浓度梯度设4个复孔;
[0062] (3)5%CO2,37℃孵育48小时,倒置显微镜下观察;
[0063] (4)每孔加入10μL的MTT溶液(5mg/mL PBS,即0.5%MTT),继续培养4h;
[0064] (5)终止培养,小心吸去孔内培养液,每孔加入150μL的DMSO充分溶解甲瓒沉淀,振荡器混匀后,在酶标仪用波长为570nm,参比波长为450nm测定各孔的光密度值;
[0065] (6)同时设置调零孔(培养基、MTT、DMSO),对照孔(细胞、相同浓度的药物溶解介质、培养液、MTT、DMSO)。
[0066] (7)根据测得的光密度值(OD值),来判断活细胞数量,OD值越大,细胞活性越强。
[0067]
[0068] 利用上述公式计算药物对肿瘤细胞生长的抑制率,再以Bliss法分别计算铱配合物对上述几种细胞株的IC50值。其结果如表5所示。
[0069] 表5.铱配合物对不同肿瘤细胞株的IC50值(μM,6.0h)
[0070]
[0071] 由表5的IC50结果可以看出,本发明所述配合物对3种人细胞株均表现出一定的增殖抑制作用,尤其是对人宫颈癌细胞HeLa抑制效果最为明显,其活性明显高于顺铂、IrCl3·6H2O和相应的配体H‑QL6和H‑bzql;且该配合物对正常细胞HL‑7702的毒性很小(IC50大于80μM),具有较好的细胞毒性选择性。可见,本发明所述配合物具有较好的潜在药用价值,有望用于各种抗肿瘤药物的制备。

附图说明

[0015] 图1为本发明实施例1制得的最终产物的晶体结构图。
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