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一种制备含氮杂环化合物的方法 0 0

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申请进展

基本信息

申请人信息

代理人信息

摘要

法律状态

权利要求

说明书

专利申请流程有哪些步骤？

申请

申请号：指国家知识产权局受理一件专利申请时给予该专利申请的一个标示号码。唯一性原则。

申请日：提出专利申请之日。

2019-12-10

申请公布

申请公布指发明专利申请经初步审查合格后，自申请日（或优先权日）起18个月期满时的公布或根据申请人的请求提前进行的公布。

申请公布号：专利申请过程中，在尚未取得专利授权之前，国家专利局《专利公报》公开专利时的编号。

申请公布日：申请公开的日期，即在专利公报上予以公开的日期。

2020-05-05

授权

授权指对发明专利申请经实质审查没有发现驳回理由，授予发明专利权；或对实用新型或外观设计专利申请经初步审查没有发现驳回理由，授予实用新型专利权或外观设计专利权。

2021-07-02

预估到期

发明专利权的期限为二十年，实用新型专利权期限为十年，外观设计专利权期限为十五年，均自申请日起计算。专利届满后法律终止保护。

2039-12-10

基本信息

有效性	有效专利	专利类型	发明专利
申请号	CN201911257448.0	申请日	2019-12-10
公开/公告号	CN110981802B	公开/公告日	2021-07-02
授权日	2021-07-02	预估到期日	2039-12-10
申请年	2019年	公开/公告年	2021年
缴费截止日
分类号	C07D217/18 、C07D207/48	主分类号	C07D217/18
是否联合申请	独立申请	文献类型号	B
独权数量	1	从权数量	0
权利要求数量	1	非专利引证数量	0
引用专利数量	0	被引证专利数量	0
非专利引证
引用专利		被引证专利
专利权维持	2	专利申请国编码	CN
专利事件		事务标签	公开、实质审查、授权

申请人信息

申请人	广东药科大学	第一申请人	广东药科大学
专利权人	广东药科大学	当前专利权人	广东药科大学
发明人	曹华、郭鹏峰、余跃	第一发明人	曹华
地址	广东省广州市海珠区宝岗光汉直街40号	邮编	510224
申请人数量	1	发明人数量	3
申请人所在省	广东省	申请人所在市	广东省广州市

代理人信息

代理机构

专利代理机构是经省专利管理局审核，国家知识产权局批准设立，可以接受委托人的委托，在委托权限范围内以委托人的名义办理专利申请或其他专利事务的服务机构。

北京精金石知识产权代理有限公司

代理人

专利代理师是代理他人进行专利申请和办理其他专利事务，取得一定资格的人。

刘先荣

摘要

本发明属于含氮杂环化合物的制备技术领域，具体涉及一种制备含氮杂环化合物的方法。其包括如下步骤：所述方法由如下式1或2所示的原料，在质子酸催化剂催化下发生异构化反应分别对应制得式3或4的含氮杂环化合物；所述质子酸催化剂为三氟甲磺酸、三氟甲磺酸酯、三氟化硼—乙醚络合物或双(三氟甲烷磺酰基)亚胺；本发明提供的方法可以制备单环或多环含氮杂环化合物，简单易于操作，无需金属参与，反应底物适用范围广，区域选择性好，收率高，可快捷的合成多种类型的含氮杂环化合物，在天然产物和药物制备方面具有广阔的应用前景。

摘要附图
说明书附图：[0013]
说明书附图：[0030]
说明书附图：[0037]
说明书附图：[0044]
说明书附图：[0051]
说明书附图：[0057]
说明书附图：[0063]

法律状态

序号	法律状态公告日	法律状态	法律状态信息
1	2021-07-02	授权
2	2020-05-05	实质审查的生效	IPC(主分类): C07D 217/18 专利申请号: 201911257448.0 申请日: 2019.12.10
3	2020-04-10	公开

权利要求

权利要求书是申请文件最核心的部分，是申请人向国家申请保护他的发明创造及划定保护范围的文件。

1.一种制备含氮杂环化合物的方法，其为如下方法（1）或（2）或（3）或（4）：
（1）将质量为42.1 mg，摩尔量为0.1 mmol的如下所示烯炔原料，加入4 ml带有搅拌子的反应瓶中，于室温加入2 mL湿的二氯甲烷，所述二氯甲烷中含水量1%，然后再加入0.4uL，摩尔量为0.01 mmol的三氟甲磺酸，在室温下搅拌2小时，旋干后用制备型薄层层析分离得到目标产物，66%产率；
（2）将质量为43.5 mg，摩尔量0.1 mmol如下所示烯炔底物加入4 ml带有搅拌子的反应瓶中，于室温加入2 mL湿的二氯甲烷，所述二氯甲烷中含水量1%，然再加入0.4 uL，摩尔量为0.01 mmol的三氟甲磺酸，在室温下搅拌2小时，旋干后用制备型薄层层析分离得到目标产物，68%产率；
（3）将44.0 mg，摩尔量为0.1 mmol的如下所示烯炔底物加入4 ml带有搅拌子的反应瓶中，于室温加入2 mL湿的二氯甲烷，所述二氯甲烷中含水量1%，然后再加入0.4 uL，摩尔量为0.01 mmol的三氟甲磺酸，在室温下搅拌2小时，旋干后用制备型薄层层析分离得到目标产物，64%产率；
（4 ）将47.9 mg，摩尔量0.1 mmol如下所示烯炔底物加入4 ml带有搅拌子的反应瓶中，于室温加入2 mL湿的二氯甲烷，所述二氯甲烷中含水量1%，然后再加入0.4 uL，摩尔量为
0.01 mmol的三氟甲磺酸，在室温下搅拌2小时，旋干后用制备型薄层层析分离得到目标产物，63%产率；
。

说明书

技术领域

[0001] 本发明属于含氮杂环化合物的制备技术领域，具体涉及一种制备含氮杂环化合物的方法。

背景技术

[0002] 带有含氮杂环的酮类化合物普遍存在于天然产物、药物和生物活性分子中。近些年来，大量的努力致力于合成这种含氮杂环化合物。其中，过渡金属催化的烯炔的环化反应可以快速构建碳碳键并广泛应用于合成官能化的环状化合物。特别的，金属金催化的烯炔烃的官能化反应被大量文献报道。因为金属金催化剂可以与炔烃发生配位而活化炔烃结构单元，该活性物种可以与多种亲核试剂发生加成反应。

[0003] 然而，这些方法通常需要使用昂贵甚至是有毒的贵金属催化剂，相对苛刻的反应条件以及更长的反应时间。因此，非常有必要发展不含金属参与的烯炔烃的串联环化反应来合成官能化的碳环以及含氮杂环化合物。

[0004] 与Lewis酸催化剂和过渡金属催化剂相比，酸催化剂具有更容易处理，价格更低，环境友好，且通常对氧气和水稳定等优点。

[0005] 然而在早期阶段，酸催化剂的应用范围还比较受限，主要集中在水解反应和酯化反应。近些年来随着多种类型的超强酸被开发出来，酸催化剂参与的反应类型大大拓宽。

[0006] 现在酸催化剂常被用来活化羰基、亚胺、烯烃、炔烃、羟基、以及形成氧鎓离子，碳正离子等。

[0007] 但截止目前，并未见有人将其用于制备带有杂环的酮类化合物。

发明内容

[0008] 本发明所要解决的技术问题是提供一种带有官能团的含氮杂环化合物的制备方法，该方法通过催化量的质子酸来活化π键，从而形成新的碳碳键。反应条件温和、底物适用范围宽。

[0009] 为了解决上述问题，本发明提供如下技术方案：

[0010] 一种制备含氮杂环化合物的方法，其包括如下步骤：

[0011] 所述方法由如下式1或2所示的原料，在质子酸催化剂催化下发生异构化反应分别对应制得式3或4的含氮杂环化合物；

[0012]

[0013] 所述质子酸催化剂为三氟甲磺酸、三氟甲磺酸酯、三氟化硼—乙醚络合物或双(三氟甲烷磺酰基)亚胺；

[0014] 其中，R1和R2独立地选自取代或未取代的C6‑C14芳基、取代或未取代的C1‑C10烷基；

[0015] X为NTs或者NMs。

[0016] 优选地，所述三氟甲磺酸酯为三氟甲磺酸三甲基硅酯或三氟甲磺酸三乙基硅酯。

[0017] 优选地，所述质子酸催化剂与原料的摩尔比为0.05:1‑3:1。

[0018] 优选地，所述异构化反应的溶剂为偶极矩为3‑10的非极性溶剂。

[0019] 进一步优选为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2‑二氯乙烷中的至少一种。

[0020] 进一步优选地，所述溶剂中含水量为0.05‑5％。

[0021] 优选地，原料烯炔的浓度为0.02mmol/mL‑0.5mmol/mL；进一步优选为0.03mmol/mL‑0.3mmol/mL；更进一步优选为0.05mmol/mL‑0.1mmol/mL。

[0022] 优选地，所述异构化反应的时间为1‑10h。

[0023] 进一步优选为1.5‑6h。

[0024] 本发明提供的制备含氮杂环化合物的方法具有如下有益效果：

[0025] 本发明提供的方法可以制备单环或多环含氮杂环化合物，简单易于操作，无需金属参与，反应底物适用范围广，区域选择性好，收率高，可快捷的合成多种类型的含氮杂环化合物，在天然产物和药物制备方面具有广阔的应用前景。

实施方案

[0026] 下面结合实施例对本发明做进一步阐述。这些实施例仅是出于解释说明的目的，而不限制本发明的范围和实质。

[0027] 实施例1

[0028] 将42.1mg(0.1mmol)如下所示烯炔原料加入4ml带有搅拌子的反应瓶中，于室温加入2mL湿的二氯甲烷(含水量1％)后，再加入0.4uL(0.01mmol)三氟甲磺酸，在室温下搅拌2小时，旋干后用制备型薄层层析分离得到目标产物，66％产率。

[0029]

[0030] 目标产物的检测结果如下：

[0031] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85–7.80(m,2H),7.67(d,J＝8.3Hz,2H),7.57–7.51(m,1H),7.44(dd,J＝10.5,4.7Hz,2H),7.29(t,J＝6.7Hz,2H),3.72–3.65(m,2H),3.22(dd,J＝
4.7,2.0Hz,1H),3.11(dd,J＝12.9,4.8Hz,1H),2.62–2.53(m,2H),2.43(s,3H),1.59–1.53(m,1H),1.47(dd,J＝12.6,3.1Hz,1H),1.37(ddd,J＝13.4,10.6,5.7Hz,2H),1.31–1.22(m,
2H),1.11(s,3H),0.95(s,3H),0.81(s,3H).

[0032] 13C NMR(101MHz,CDCl3)δ200.47,143.38,138.36,134.54,132.95,129.66,128.77,128.15,127.82,51.57,44.21,43.15,42.33,41.66,36.50,36.28,33.02,32.49,
22.26,21.69,21.04,18.58.

[0033] HR‑MALDI‑MS m/z calcd.forC26H33NNaO3S[M+Na]+:462.2073,found:462.2073.[0034] 实施例2

[0035] 将43.5mg(0.1mmol)如下所示烯炔底物加入4ml带有搅拌子的反应瓶中，于室温加入2mL湿的二氯甲烷(含水量1％)后，再加入0.4uL(0.01mmol)三氟甲磺酸，在室温下搅拌2小时，旋干后用制备型薄层层析分离得到目标产物，68％产率。

[0036]

[0037] 目标产物的检测结果如下：

[0038] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝8.2Hz,2H),7.67(d,J＝8.3Hz,2H),7.29(d,J＝8.0Hz,2H),7.23(d,J＝8.0Hz,2H),3.71–3.60(m,2H),3.20(dd,J＝4.7,2.1Hz,1H),3.11(dd,J＝12.9,4.7Hz,1H),2.69–2.53(m,2H),2.42(s,3H),2.40(s,3H),1.62–1.50(m,1H),1.45(dd,J＝12.6,3.2Hz,1H),1.41–1.32(m,2H),1.30–1.20(m,2H),1.11(s,3H),0.94(s,
3H),0.80(s,3H).

[0039] 13C NMR(101MHz,CDCl3)δ200.06,143.75,143.33,135.85,134.64,129.64,129.45,128.32,127.84,51.38,44.17,43.22,42.33,41.68,36.54,36.25,33.02,32.50,
22.27,21.71,21.69,21.09,18.59.

[0040] HR‑MALDI‑MS m/z calcd.forC27H35NNaO3S[M+Na]+:476.2230,found:476.2228.[0041] 实施例3

[0042] 将44.0mg(0.1mmol)如下所示烯炔底物加入4ml带有搅拌子的反应瓶中，于室温加入2mL湿的二氯甲烷(含水量1％)后，再加入0.4uL(0.01mmol)三氟甲磺酸，在室温下搅拌2小时，旋干后用制备型薄层层析分离得到目标产物，64％产率。

[0043]

[0044] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(ddd,J＝8.3,5.2,2.5Hz,2H),7.67(d,J＝8.2Hz,2H),7.30(d,J＝7.9Hz,2H),7.16–7.06(m,2H),3.70–3.60(m,2H),3.16(dd,J＝4.6,1.9Hz,
1H),3.12–3.05(m,1H),2.62–2.50(m,2H),2.43(s,3H),1.64–1.56(m,2H),1.46–1.36(m,
2H),1.30–1.21(m,2H),1.11(s,3H),0.95(s,3H),0.81(s,3H).

[0045] 13C NMR(101MHz,CDCl3)δ198.80,166.98,164.33,143.43,134.65(d,J＝17.4Hz),130.79(d,J＝9.2Hz),129.68,127.80,115.85(d,J＝21.8Hz),51.60,44.23,43.19,42.34,
41.65,36.55,36.34,33.03,32.50,22.26,21.69,21.07,18.58.

[0046] 19F NMR(377MHz,CDCl3)δ‑105.69.

[0047] HR‑MALDI‑MS m/z calcd.forC26H32FNNaO3S[M+Na]+:480.1979,found:480.1976.[0048] 实施例4

[0049] 将47.9mg(0.1mmol)如下所示烯炔底物加入4ml带有搅拌子的反应瓶中，于室温加入2mL湿的二氯甲烷(含水量1％)后，再加入0.4uL(0.01mmol)三氟甲磺酸，在室温下搅拌2小时，旋干后用制备型薄层层析分离得到目标产物，63％产率。

[0050]

[0051] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15–8.06(m,2H),7.90–7.81(m,21H),7.69–7.63(m,2H),7.29(d,J＝8.0Hz,2H),3.95(s,3H),3.72–3.63(m,2H),3.19(dd,J＝4.6,2.0Hz,1H),3.09(dd,J＝12.8,4.7Hz,1H),2.60–2.52(m,2H),2.43(s,3H),1.64–1.59(m,2H),1.49–1.39(m,
2H),1.27(ddd,J＝15.5,11.7,3.5Hz,2H),1.11(s,3H),0.96(s,3H),0.80(s,3H).[0052] 13C NMR(101MHz,CDCl3)δ200.06,166.34,143.48,141.74,134.54,133.71,
130.04,129.71,128.02,127.79,52.62,52.23,44.32,43.09,42.35,41.66,36.52,36.43,
33.03,32.51,22.25,21.69,21.01,18.58.

[0053] HR‑MALDI‑MS m/z calcd.forC28H35NNaO5S[M+Na]+:520.2128,found:520.2128.[0054] 实施例5

[0055] 将33.9mg(0.1mmol)如下所示烯炔底物加入4ml带有搅拌子的反应瓶中，于室温加入2mL湿的二氯甲烷(含水量1％)后，再加入0.4uL(0.01mmol)三氟甲磺酸，在室温下搅拌2小时，旋干后用制备型薄层层析分离得到目标产物，71％产率。

[0056]

[0057] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78–7.68(m,4H),7.54–7.47(m,1H),7.43–7.36(m,2H),7.29(d,J＝7.9Hz,2H),3.73(t,J＝7.6Hz,1H),3.60(ddd,J＝28.4,10.0,7.6Hz,2H),3.16(d,J＝9.5Hz,1H),3.04(d,J＝9.5Hz,1H),2.39(s,3H),1.04(s,3H),0.62(s,3H).[0058] 13C NMR(101MHz,CDCl3)δ199.14,143.62,137.84,133.98,133.61,129.83,
128.87,128.47,127.75,61.04,53.19,49.73,42.52,27.64,22.44,21.74.[0059] HR‑MALDI‑MS m/z calcd.forC20H23NNaO3S[M+Na]+:380.1291,found:380.1289.[0060] 实施例6

[0061] 将40.1mg(0.1mmol)如下所示烯炔底物加入4ml带有搅拌子的反应瓶中，于室温加入2mL湿的二氯甲烷(含水量1％)后，再加入0.4uL(0.01mmol)三氟甲磺酸，在室温下搅拌2小时，旋干后用制备型薄层层析分离得到目标产物，61％产率。

[0062]

[0063] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79–7.73(m,2H),7.58–7.46(m,3H),7.38–7.30(m,4H),7.11–7.03(m,3H),6.95–6.88(m,2H),4.18(dd,J＝7.7,3.2Hz,1H),4.11–4.03(m,1H),3.91(dd,J＝10.7,7.7Hz,1H),3.70(d,J＝8.7Hz,1H),3.55(dt,J＝16.2,8.1Hz,1H),2.44(s,
3H),1.47(s,3H).

[0064] 13C NMR(101MHz,CDCl3)δ199.43,143.62,143.12,137.33,134.25,133.24,129.86,128.67,128.44,128.09,127.64,126.64,125.91,57.88,53.41,50.16,50.05,
30.08,21.73.

[0065] HR‑MALDI‑MS m/z calcd.forC25H25NNaO3S[M+Na]+:442.1447,found:442.1447。

[0066] 上述例子仅作为说明的目的，本发明的范围并不受此限制。对本领域的技术人员来说进行修改是显而易见的，本发明仅受所附权利要求范围的限制。