[0008] 针对上述现有技术中存在的问题，本发明的第一个目的是提供一种pH值敏感性可生物降解聚氨酯脲。聚醚酯为主要软段，含脲基和氨基甲酸酯基的链段为硬段，吡啶环位于侧链上。该聚氨酯脲不仅具有可生物降解、降解产物可吸收性，而且具有pH敏感性，在酸性介质中膨胀，降解速率快，在中性及碱性介质中基本不膨胀，降解速度慢，并且这种pH敏感性基本不受温度影响，可用作药物载体应用于缓控释领域，通过生物体不同部位的pH值控制药物的释放速率。
[0009] 一种pH值敏感性可生物降解聚氨酯脲，由一种双端羟基聚醚酯与N,N-二(2-羟乙基)异烟酰胺混合后用含脲基的二异氰酸酯进行扩链，经纯化得到一种pH值敏感性可生物降解聚氨酯脲；所述的双端羟基聚醚酯为聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸三嵌段共聚物(PLA-PEG-PLA)或聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯三嵌段共聚物(PCL-PEG-PCL)；所述二异氰酸酯为L-赖氨酸二异氰酸酯-1,4-丁二胺-L-赖氨酸二异氰酸酯(LBL)。
[0010] 合成的聚氨酯脲的结构式如式1：
[0011]
[0012] R1：
[0013] 或者
[0014] R2：
[0015] 其中，m、n1＝4～50；n＝30～50。
[0016] 本发明的第二个目的是提供一种pH值敏感性可生物降解聚氨酯脲的制备方法，具体步骤为：将N,N-二(2-羟乙基)异烟酰胺和双端羟基聚醚酯常温混合后，加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶解，升温后，加入LBL的DMF溶液进行扩链反应，反应后降至常温，加入DMF稀释，经沉降纯化，真空干燥得到pH值敏感性可生物降解聚氨酯脲。
[0017] 优选的，所述的双端羟基聚醚酯为聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸三嵌段共聚物(PLA-PEG-PLA)或聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯三嵌段共聚物(PCL-PEG-PCL)。
[0018] PLA-PEG-PLA的制备方法参照文献《聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸三嵌段共聚物的降解性能》中的制备方法。
[0019] PCL-PEG-PCL的制备方法参照文献《嵌段共聚物聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯的合成和表征》中的制备方法。
[0020] N,N-二(2-羟乙基)异烟酰胺的制备方法参照专利JP08337560的方法合成。
[0021] 优选的，PLA-PEG-PLA、PCL-PEG-PCL的数均分子量为500～8000，更优选1000～4000，分子量分布为1.15～1.35。
[0022] 优选的，聚氨酯脲的数均分子量为1.0×105～4.4×105，分散系数为1.40～1.52。
[0023] 优选的，PEG在双端羟基聚醚酯中的质量含量为20～50％。
[0024] 优选的，双端羟基聚醚酯与N,N-二(2-羟乙基)异烟酰胺的摩尔比为1:6～1:10。
[0025] 优选的，N,N-二(2-羟乙基)异烟酰胺在聚氨酯脲中的质量含量在16～23％。
[0026] 优选的，N,N-二(2-羟乙基)异烟酰胺与双端羟基聚醚酯的DMF溶液的浓度为0.4-0.6g/mL。
[0027] 优选的，扩链剂的加入方式为滴加扩链剂的DMF溶液，浓度为0.5-1g/mL,滴加速度为10mL/min。
[0028] 优选的，扩链剂的-NCO与双端羟基聚醚酯和N,N-二(2-羟乙基)异烟酰胺的-OH总和的摩尔比为1.01:1～1.05:1。
[0029] 优选的，扩链反应在干燥氮气下进行，反应温度为65～90℃，反应时间为3～6h。
[0030] 优选的，聚氨酯脲的纯化方式为向体系中加入DMF稀释至浓度为6～10g/100mL，8倍体积冰乙醚沉降，所得固体35～45℃常温真空干燥至恒重。
[0031] 聚氨酯脲膜材料的制备方法为将聚氨酯脲溶于有机溶剂，配成浓度为3～7％(g/mL)的溶液，于聚四氟乙烯模具中经溶剂挥发法制备成聚氨酯脲膜材料。
[0032] 优选的，上述良性溶剂为氯仿、二氯甲烷、丙酮或二氧六环，溶剂挥发温度为15-30℃，常压挥发48～96h，常温真空干燥至恒重,得聚氨酯脲膜材料，剪裁成一定形状进行测试。
[0033] 优选的，聚氨酯脲膜材料在介质pH为1～3是的膨胀率大于200％，在中性或碱性介质中膨胀率小于15％。
[0034] 优选的，聚氨酯脲膜材料在介质pH为1～3的降解时间是2～7天，在中性或碱性介质中降解时间为8～17天。
[0035] 本发明的第三个目的是提供一种含有脲基结构的二异氰酸酯的制备方法，具体步骤为：
[0036] 1)干燥氮气保护及机械搅拌下，将1,4-丁二胺滴加到L-赖氨酸二异氰酸酯中，室温下反应约1-3h后，得到悬浮液A；
[0037] 2)向悬浮液A中加入正己烷，搅拌均匀后，抽滤得到白色固体，反复用正己烷洗涤至滤液IR检测无-NCO吸收峰(2270cm-1)，真空干燥至恒重，得白色粉末状二异氰酸酯。
[0038] 反应式为：
[0039]
[0040] 优选的，步骤1)中L-赖氨酸二异氰酸酯和1,4-丁二胺的-NCO:NH2的摩尔比为6:1～12:1。
[0041] 优选的，步骤2)中正己烷的体积为悬浮液A体积的4倍。
[0042] 制备得到的二异氰酸酯为L-赖氨酸二异氰酸酯-1,4-丁二胺-L-赖氨酸二异氰酸酯(LBL)；
[0043] LBL的结构式：
[0044]
[0045] 所述二异氰酸酯作为制备pH值敏感性可生物降解聚氨酯脲的扩链剂的应用。
[0046] 本发明的第四个目的是提供一种pH值敏感性可生物降解聚氨酯脲作为药物的载体的应用。该聚氨酯脲含有对pH响应的吡啶环。吡啶是路易斯碱，在酸性条件下，吡啶环的N原子离子化，与H+结合形成NH+，带有电荷，使聚氨酯脲网络中氢键解体，并且同种电荷的排+斥作用，导致材料发生不连续的体积膨胀。在中性或碱性条件下去除H ，吡啶环上的N与氨基甲酸酯或脲基的NH形成氢键，近似于网络结构，使得聚氨酯脲分子链收缩，溶胀度明显下降。因此通过控制介质pH值的变化，可以控制聚氨酯脲的溶胀度有效。
[0047] 载药膜材料的制备方法，在膜材料制备过程中使用可以溶有药物的良性溶剂，经过同样的溶液挥发法制备得到载药膜材料。
[0048] 优选的，载药膜材料在介质pH为1～3是的膨胀率大于200％，在中性或碱性介质中膨胀率小于15％；在介质pH为1～3时，药物释放量为70～90％，pH为7～10时药物释放量小于10％。
[0049] 本发明的有益效果：
[0050] 1.本发明提供的一种pH值敏感性可生物降解聚氨酯脲，聚醚酯为主要软段，含脲基和氨基甲酸酯基的链段为硬段，吡啶环位于侧链上。该聚氨酯脲不仅具有可生物降解、降解产物可吸收性，而且具有pH敏感性，在酸性介质中膨胀，降解速率快，在中性及碱性介质中基本不膨胀，降解速度慢，并且这种pH敏感性基本不受温度影响，可用作药物载体应用于缓控释领域，通过生物体不同部位的pH值控制药物的释放速率。
[0051] 2.本发明中使用的扩链剂为含脲基的多嵌段脂肪族二异氰酸酯，降解产物为赖氨酸和脂肪族二胺，均无毒、可吸收，同时脲基增强了材料的微相分离，并且硬段中较多的氨基甲酸酯基和脲基可以形成致密的氢键，从而提高材料的机械性能。另一方面，其降解产物为碱性物质，可以中和降解产生的酸性物质，避免了酸性炎症的产生。
[0052] 3.该聚氨酯脲材料通过一步法制备，工艺简单，原料来源丰富，成本较低。
